摘要

D - 二聚体水平升高作为重症患者管理中的关键生物标志物日益受到关注，它反映了潜在的凝血和纤溶系统激活。本报告全面分析了导致重症患者 D - 二聚体升高的病理生理原因，并阐述了旨在减轻其临床后遗症的当前治疗流程。基于大量临床试验数据、观察性研究和系统综述，报告强调 D - 二聚体升高可能由新冠相关高凝状态、脓毒症诱导的凝血功能障碍、弥散性血管内凝血（DIC）、恶性肿瘤以及各种血栓炎症状态引起。讨论了包括调整抗凝策略、支持治疗和靶向治疗在内的治疗流程，并关注患者个体风险特征。报告强调，在重症监护环境中，将实验室检查结果与临床评估相结合对于优化治疗决策和改善患者结局至关重要。

一、引言

D - 二聚体是纤溶酶介导交联纤维蛋白溶解产生的纤维蛋白降解产物，已被广泛接受为重症患者凝血和纤溶系统激活的敏感实验室标志物。D - 二聚体升高的临床意义是多方面的，它不仅反映血栓状态，还能体现导致疾病严重程度和患者死亡率的潜在炎症和免疫反应。在重症患者群体中，特别是在新冠患者中，D - 二聚体检测已被用作替代性预后指标，可能指导抗凝治疗的强度和其他支持措施。本报告旨在深入回顾重症患者 D - 二聚体升高的原因，并探讨在临床试验和观察性研究中提出和评估的治疗流程。

二、D - 二聚体升高的病理生理学和原因

（一）感染诱导的凝血功能障碍与新冠

重症新冠患者常出现 D - 二聚体水平升高，这是由广泛的内皮损伤、炎症细胞因子释放以及病毒对凝血瀑布的直接作用介导的高凝状态所致。已知新冠病毒感染会引发 “细胞因子风暴”，促进内皮功能障碍，导致促凝和抗凝因子失衡，进而引发微血管血栓形成和随后的 D - 二聚体升高。此外，新冠患者 D - 二聚体水平升高与 C 反应蛋白（CRP）和铁蛋白等其他炎症实验室参数相关，强调了其作为免疫失调间接指标的作用。新冠中感染、炎症和凝血之间的相互作用形成了血栓前环境，通常需要积极的抗凝管理，以预防深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）和其他血栓栓塞并发症的发生。

（二）脓毒症、全身性感染和弥散性血管内凝血

在非新冠重症疾病中，脓毒症和严重全身性感染是凝血功能障碍的主要驱动因素，导致弥散性血管内凝血（DIC），进而使循环中 D - 二聚体水平升高。脓毒症诱导的宿主免疫反应失调会激活免疫细胞和内皮表面的组织因子表达，强化凝血瀑布，导致整个血管树中微血栓的形成。由此产生的凝血酶生成不仅消耗凝血因子，还激活纤溶途径，从而增加纤维蛋白凝块的分解，提高 D - 二聚体浓度。因此，脓毒症患者 D - 二聚体升高反映了血管内凝血形成和继发性纤溶的双重病理，多项研究已证实高水平 D - 二聚体与不良结局和死亡率增加相关，体现了其预后意义。

（三）恶性肿瘤相关的高凝状态

恶性肿瘤是重症患者 D - 二聚体水平升高的另一个重要原因。肿瘤细胞可通过直接分泌促凝因子和引发扰乱凝血系统的全身性炎症反应来诱导血栓前状态。在肿瘤患者中，特别是转移性疾病患者，持续升高的 D - 二聚体水平与肿瘤负荷增加、疾病进展和较差的总体预后相关。在这种情况下，由于癌症相关高凝状态与感染或 DIC 等其他疾病存在重叠，评估 D - 二聚体水平具有挑战性，但其检测仍然是风险分层和监测治疗反应的有用辅助手段。

（四）血栓栓塞事件和其他血管疾病

D - 二聚体水平升高最经典地与静脉血栓栓塞相关，包括深静脉血栓和肺栓塞，因为纤维蛋白凝块的形成和随后的降解导致循环中 D - 二聚体可测量地增加。在重症患者中，制动、机械通气和其他风险因素进一步增加了血栓栓塞并发症的发生风险。此外，动脉血栓形成、急性冠脉综合征和中风也可能升高 D - 二聚体水平；然而，在这些情况下，D - 二聚体的诊断特异性有限，需要辅助影像学检查来明确潜在病理。

（五）其他促成因素

评估 D - 二聚体升高时，必须考虑几种非血栓性疾病。在重症患者中，高龄、肾功能不全、近期手术或创伤以及慢性炎症性疾病等因素都可能导致基线 D - 二聚体水平升高。特别是肾功能不全可能导致 D - 二聚体片段清除受损，即使在没有活动性血栓形成的情况下，也会导致 D - 二聚体值持续升高。同样，包括肝脏疾病、非感染性原因引起的弥散性血管内凝血和产科并发症在内的其他疾病也可能表现为 D - 二聚体升高，从而使临床解释复杂化，需要进行全面的诊断评估。

三、诊断考虑和风险分层

对重症患者 D - 二聚体水平升高的解释需要仔细结合临床发现和其他实验室参数。由于 D - 二聚体敏感性高，其升高可作为凝血病理激活的早期预警信号；然而，其特异性低，这要求临床医生结合风险评分、影像学检查和系列测量来区分各种病因。例如，临床概率评分结合计算机断层扫描肺血管造影或血管多普勒超声等影像学检查，有助于在疑似病例中确认静脉血栓栓塞的诊断。此外，系列监测 D - 二聚体水平有助于评估治疗干预的反应，特别是在接受抗凝治疗或正在接受脓毒症和弥散性血管内凝血治疗的患者中。

四、D - 二聚体升高的治疗流程

（一）抗凝治疗

对于因血栓风险导致 D - 二聚体升高的患者，治疗管理的基石是抗凝治疗。在新冠和其他与高凝状态相关的重症疾病中，已研究了预防性和治疗性抗凝方案，以预防危及生命的血栓栓塞并发症的发生。低分子肝素（LMWH），如依诺肝素，因其相对易于给药和可预测的药代动力学特征而被频繁强调。对于有低分子肝素使用禁忌证的患者，如严重肾功能不全或肥胖患者，普通肝素（UFH）是一种替代选择，通过监测活化部分凝血活酶时间（APTT）可以更灵活地调整剂量。靶向治疗性抗凝策略通常以 D - 二聚体阈值为指导，一些研究表明，D - 二聚体显著升高的患者（例如，水平超过 1.5-3.0μg/mL，甚至超过正常上限的六倍）可能从抗凝强度升级中显著获益。

（二）抗炎和抗凝联合方法

在某些重症患者群体中，特别是那些患有重症新冠的患者，治疗流程采用了抗凝治疗与抗炎干预相结合的综合方法。皮质类固醇，如甲基强的松龙，已与肝素联合使用，以减轻过度炎症的宿主反应并减少细胞因子介导的凝血紊乱。这种双重模式不仅旨在限制血栓扩展，还旨在抑制内皮损伤和相关的高凝状态，从而可能提高这些高危患者的总体生存率。

（三）新型治疗化合物和辅助治疗

除了常规抗凝外，正在评估新兴疗法以靶向 D - 二聚体升高的潜在触发因素。例如，非抗凝肝素衍生物，如 M6229，已在重症脓毒症患者中进行研究，目的是中和导致炎症和凝血异常的细胞外组蛋白。同样，作为硫化氢（H₂S）供体的硫代硫酸钠（STS）正在新冠患者中进行评估，利用其抗炎、抗氧化和器官保护特性，试图减少导致 D - 二聚体升高的级联反应。这些新型干预措施仍处于临床研究的早期阶段，其安全性、耐受性和总体疗效仍有待通过严格的随机对照试验充分确定。

（四）支持治疗和基础疾病管理

由于 D - 二聚体水平升高通常反映多种伴随病理，治疗流程还必须针对潜在的疾病驱动因素。在脓毒症患者中，早期抗菌治疗结合血流动力学支持和感染源控制是减轻凝血瀑布激活的核心。在弥散性血管内凝血病例中，管理是多方面的，可能包括在出血情况下使用血小板或凝血因子替代治疗，同时仔细监测凝血参数。同样，在肿瘤患者中，治疗策略通常集中在及时识别和管理恶性肿瘤，启动肿瘤治疗并使用预防性抗凝以防止癌症相关血栓形成。这些干预措施确保 D - 二聚体水平升高不会被孤立看待，而是作为需要综合治疗的更广泛临床背景的一部分。

（五）基于风险分层的定制抗凝方案

鉴于重症患者的异质性，“一刀切” 的抗凝方法并不理想，治疗必须根据患者的风险特征进行个体化。临床方案越来越提倡使用经过验证的评分系统进行风险分层，纳入患者年龄、肾功能、基线合并症和 D - 二聚体升高程度等因素。对于被认为血栓栓塞事件风险特别高的患者，可能需要更高剂量的低分子肝素或更长时间的抗凝，而低风险患者可能只需要标准的预防措施。这种适应风险的方法还需要密切监测潜在的出血并发症，并定期重新评估凝血参数和临床状态。

五、监测、预后和临床结局

（一）D - 二聚体水平的系列监测

重症患者 D - 二聚体水平的动态性质强调了系列测量对跟踪疾病进展和治疗反应的重要性。在新冠和脓毒症等疾病中，D - 二聚体趋势已被证明与临床改善或恶化相关，因此可作为有用的预后标志物。系列监测还有助于调整抗凝治疗，使临床医生能够根据 D - 二聚体值的变化调整剂量，从而平衡血栓风险与潜在出血风险。

（二）与其他凝血标志物的整合

D - 二聚体最好结合其他实验室检查进行解读，如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原水平和血小板计数。将这些生物标志物与临床评分系统（如国际血栓与止血学会（ISTH）弥散性血管内凝血标准）相结合的综合评估提高了诊断准确性，并指导所需治疗的紧迫性和类型。这种多模式方法在重症患者中尤为重要，因为脓毒症、凝血功能障碍和血栓栓塞性疾病之间的重叠否则可能导致诊断模糊。

（三）对死亡率和发病率的影响

多项研究已证实，显著升高的 D - 二聚体水平与死亡率增加、多器官衰竭发生率更高以及重症监护病房（ICU）住院时间延长独立相关。例如，在新冠患者中，超过规定临界值（如 1.5μg/mL 或更高值）的 D - 二聚体水平与死亡风险呈指数级上升相关，强调了这种生物标志物的预后意义。D - 二聚体极度升高，特别是当伴随其他凝血试验异常时，需要紧急诊断评估和积极治疗干预以改善临床结局。

六、挑战、争议和未来方向

（一）重症患者的特异性与敏感性

将 D - 二聚体用作临床决策工具的长期挑战是在其高敏感性与有限特异性之间取得平衡。由于在多种病理条件以及正常生理状态（如高龄或近期创伤）中都可观察到 D - 二聚体水平升高，单纯依赖 D - 二聚体可能导致不必要的诊断检查或不适当的治疗升级。未来的研究需要完善诊断临界值，并将 D - 二聚体与新型生物标志物相结合，以提高特异性，特别是在区分重症患者的血栓栓塞事件和全身性炎症反应时。

（二）抗凝作用和出血风险

尽管治疗性抗凝在降低血栓并发症和可能改善 D - 二聚体显著升高情况下的死亡率方面显示出前景，但出血风险仍然是一个严重问题。升级抗凝的决定必须权衡减少血栓形成的潜在益处与过度抗凝相关的危害，特别是在伴有凝血功能障碍或出血风险高的患者中。几项研究试图描述最佳给药策略，并强调需要个体化方案来平衡这些相互竞争的风险，但随着更多证据的积累，共识指南仍在不断发展。

（三）新兴疗法和个性化医疗

随着针对凝血和炎症潜在病理生理机制的新药物的研究，重症 D - 二聚体升高患者的治疗前景正在迅速发展。非抗凝肝素衍生物、硫化氢供体和其他辅助疗法代表了有希望的干预途径，可能补充传统抗凝方案。未来侧重于个性化医疗方法的临床试验，包括基因组、蛋白质组和生物标志物分析，有望进一步完善治疗方案，并使临床医生能够根据患者的个体风险特征和潜在病理生理调整治疗。

（四）多模式诊断方法的整合

鉴于重症患者 D - 二聚体升高的复杂性，将实验室标志物与影像学研究和临床评分系统相结合的多模式诊断方法对于全面评估至关重要。最近的研究强调，仅依赖 D - 二聚体水平可能导致血栓风险分类错误；因此，结合计算机断层扫描肺血管造影、多普勒超声研究和超声心动图等模式有助于提高诊断准确性并指导适当的治疗干预。这种综合框架不仅有助于快速诊断，还有助于纵向监测治疗效果和疾病进展。

七、病例示例和临床方案

（一）重症新冠患者 D - 二聚体升高的管理

以典型的重症新冠患者为例，其表现为呼吸窘迫、炎症标志物升高和 D - 二聚体水平显著高于正常阈值。在这种情况下，临床医生通常以标准剂量的低分子肝素启动预防性抗凝；然而，如果 D - 二聚体水平超过预定义的阈值（例如，大于 1.5μg/mL 或明显更高），可以考虑升级为治疗性给药方案。同时，可以给予包括皮质类固醇在内的辅助治疗，以减轻细胞因子风暴，从而减少进一步的内皮损伤和凝血瀑布激活。通过系列 D - 二聚体测量和影像学研究密切监测患者的进展，以检测潜在的血栓栓塞事件，并根据临床反应和新出现的安全问题对抗凝方案进行调整。

（二）脓毒症合并弥散性血管内凝血患者 D - 二聚体升高的管理

对于出现符合弥散性血管内凝血实验室特征（包括 PT 和 aPTT 延长、血小板减少和 D - 二聚体水平升高）的脓毒症患者，治疗策略需要在抗凝和支持治疗之间取得微妙平衡。使用广谱抗菌药物积极治疗潜在感染和控制感染源至关重要，同时给予可能包括血液制品替代在内的支持治疗以管理出血并发症。在这种情况下，对于血栓形成风险超过出血风险的患者，可以谨慎使用肝素，并且必须频繁重新评估凝血参数以防止不良结局。

（三）肿瘤患者的特殊考虑

对于患有基础恶性肿瘤的重症患者，由于癌症诱导的高凝状态和复发性静脉血栓栓塞的风险，D - 二聚体升高的解释更加复杂。这些患者的治疗流程通常包括入院时启动预防性抗凝，并根据 D - 二聚体的显著升高进行调整。肿瘤管理，包括化疗或靶向治疗，与血栓风险的管理同步进行，同时确保警惕监测出血并发症和与其他治疗的相互作用。在某些情况下，可能需要住院后延长血栓预防，以降低复发性血栓形成的长期风险。

八、讨论

重症患者 D - 二聚体升高的多因素原因需要全面和个体化的诊断和管理方法。一方面，虽然 D - 二聚体升高与血栓栓塞事件和弥散性血管内凝血等凝血功能障碍密切相关，但它也反映了对严重炎症、感染和恶性肿瘤的更广泛全身反应。这种生物标志物的非特异性通常要求临床医生使用额外的诊断工具和临床判断来准确分类潜在病因，以便启动适当的治疗措施。此外，治疗前景仍在不断发展，传统疗法如低分子肝素和普通肝素构成了血栓栓塞预防和治疗的基础，而新兴疗法强调了更有针对性的干预措施的潜力，这些干预措施可同时解决促凝状态和驱动 D - 二聚体升高的炎症成分。管理的一个特别具有挑战性的方面是在抗凝益处与固有出血风险之间取得平衡，这在伴有合并器官功能障碍或凝血功能障碍的重症患者群体中往往更为突出。在临床实践中，通常采用多模式和迭代方法，结合系列 D - 二聚体监测、与其他凝血参数的整合以及影像学研究，以确保治疗适当地适应患者不断变化的临床状态。患者群体的异质性，包括疾病病因、基础合并症和个体治疗反应的差异，强调了需要通过持续研究和临床试验完善个性化治疗方案。此外，将 D - 二聚体用作预后工具激发了人们对其不仅作为血栓风险标志物，还作为整体疾病严重程度的指标和包括死亡率增加和 ICU 住院时间延长在内的不良临床结局的预测指标的作用的兴趣。这种预后潜力对于重症监护环境中的资源分配和风险分层具有重要意义，在这些环境中，及时和量身定制的干预可能挽救生命。总之，重症患者 D - 二聚体升高的临床管理体现了重症医学固有的复杂性，需要在诊断严谨性和治疗灵活性之间仔细平衡，并需要进一步研究以验证新兴治疗方法和优化临床结局。

九、结论

重症患者 D - 二聚体水平升高代表了多种病理生理过程的汇合，包括凝血瀑布激活、全身性炎症、内皮损伤，并且在许多情况下，明显的血栓栓塞现象。D - 二聚体升高的原因多种多样，包括新冠相关高凝状态、脓毒症诱导的弥散性血管内凝血、恶性肿瘤相关血栓形成以及肾功能不全和术后状态等非血栓性疾病。治疗流程同样是多方面的，抗凝治疗（主要使用低分子或普通肝素）构成了高血栓栓塞并发症风险患者管理的基石，而支持治疗和基础疾病管理仍然是治疗策略的关键组成部分。此外，新兴干预措施和个性化方法有望完善治疗方案，并在最大限度地降低出血风险的同时改善患者结局。最终，将系列 D - 二聚体测量与其他实验室评估和影像学模式相结合，对于快速诊断和有效管理出现 D - 二聚体水平升高的重症患者至关重要。这些患者中凝血和炎症途径之间的复杂相互作用值得进行持续研究，以阐明积极抗凝和风险缓解之间的最佳平衡，从而推进重症医学领域并提高这一脆弱人群的生存率。

认识到由于 D - 二聚体的非特异性，当前诊断面临挑战，建议临床医生在决定干预途径时考虑完整的临床背景，包括患者病史、合并症和实验室值的动态变化。随着未来的研究进一步阐明重症患者 D - 二聚体升高的阈值和最佳给药策略，早期识别 D - 二聚体升高可能为及时治疗干预提供宝贵的窗口，并最终改善重症患者的预后和降低死亡率。

总之，虽然 D - 二聚体水平升高是重症患者潜在危及生命的凝血激活的关键标志物，但其解释需要谨慎的临床判断和综合诊断方法。现有证据支持在选定的高危人群中使用升级的抗凝治疗，尽管需要量身定制的治疗方案来平衡血栓和出血风险。随着正在进行的临床试验和观察性研究继续阐明重症患者 D - 二聚体升高的病理生理学和管理，多学科、个性化的护理方法对于优化当代重症监护实践中的患者结局至关重要。

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