抑郁症患者大脑海马中可观察到突触结构和功能障碍和小胶质细胞活化。慢性应激是引起抑郁症的关键风险因素之一。慢性不可预知应激模型（CUMS）是一种广泛应用于抑郁症研究的动物实验模型。慢性应激诱发小胶质细胞的显著结构重塑，并促进释放促炎细胞因子。

2025年10月24日山东大学于书彦团队在Molecular Psychiatry杂志发表文章“Stress induces behavioral disorders by promoting microglial phagocytosis via decreasing neuronal Dkk3”揭示了慢性应激引起海马CA1区神经元DKK3蛋白下降，通过Wnt-CX3CL1-CX3CR1信号激活小胶质细胞，促进兴奋性突触结构的吞噬，引起兴奋性突触传递功能障碍，引起焦虑样和抑郁样行为。

1 慢性应激激活CA1区小胶质细胞，促进吞噬突触

慢性应激后大鼠在糖水偏好实验中糖水偏好率显著降低，强迫游泳中不动时间显著增加，在旷场行为中心区域停留时间减少，十字高架实验开放臂停留时间减少，表明存在焦虑和抑郁样行为。CUMS模型大鼠海马CA1区小胶质细胞数量增多，分支长度减少，IL-1β, IL-6, TNF-α ,INF-γ 等促炎症因子升高，抗炎症因子IL-4 , IL-10表达降低。

进一步通过病毒稀释标记海马CA1区锥体神经元，发现CUMS模型大鼠海马CA1区锥体神经元树突棘数量降低，vGlut2和PSD95阳性兴奋性突触结构数量显著减少，兴奋性突触电流降低，表明存在兴奋性突触结构和功能障碍。CUMS模型大鼠小胶质细胞与CA1区锥体神经元轴突接触增多，吞噬兴奋性突触结构显著增多。利用CX3CR1-creERT2工具小鼠特异性诱导CA1区小胶质细胞凋亡后可显著增加突触密度，改善焦虑样和抑郁样行为。慢性激活CA1区锥体神经元后也可显著改善CUMS诱发的焦虑样和抑郁样行为，抑制这类神经元群后可引起焦虑样和抑郁样行为。

图1、慢性应激激活CA1区小胶质细胞，促进吞噬突触

2 敲低神经元DKK3蛋白表达后引起焦虑样和抑郁样行为

蛋白组学分析揭示，DKK3蛋白是慢性应激下海马CA1区的一个关键差异性表达蛋白。DKK3蛋白是Dickkopf蛋白家族成员，通过抑制LRP5/6与Wnt的相互作用拮抗Wnt/β-catenin信号通路。免疫荧光实验发现慢性应激大鼠海马CA1区神经元和小胶质细胞DKK3蛋白表达下降，在星形胶质细胞和少突胶质细胞中并不出现这种下降。特异性敲低海马CA1区小胶质细胞DKK3蛋白表达后并不引起焦虑样和抑郁样行为，在敲低神经元DKK3蛋白表达后引起焦虑样和抑郁样行为。

小胶质细胞的激活通常由趋化因子fractalkine CX3CL1及其受体CX3CR1调控。进一步实验发现敲低神经元DKK3蛋白表达后海马CA1区趋化因子CX3CL1及其受体CX3CR3表达升高，树突棘密度下降，突触相关蛋白PSD95和Synaptophysin表达下降，这种下降由小胶质细胞吞噬过多突触引起的。敲低神经元DKK3蛋白表达后海马CA1区锥体神经元放电频率降低，兴奋性突触后电流降低。利用病毒工具过表达海马CA1区神经元DKK3蛋白后抑制小胶质细胞吞噬突触，增加树突棘密度，改善兴奋性突触传递功能，降低CX3CL1、CX3CR3表达，并改善焦虑样和抑郁样行为。

图2、敲低神经元DKK3蛋白表达后引起焦虑样和抑郁样行为

3 Wnt-CX3CL1-CX3CR1信号介导慢性应激引起小胶质细胞过度吞噬突触

为进一步确定CX3CL1-CX3CR3信号在慢性应激所致焦虑样和抑郁样行为中的作用，研究人员在CUMS模型大鼠脑室内注射CX3CL1单克隆抗体CA1区突触蛋白表达增加，小胶质细胞吞噬突触数量减少，显著改善焦虑样和抑郁样行为。腹腔注射Wnt信号抑制剂XAV-939后降低CUMS模型大鼠CX3CL1、CX3CR3表达，抑制小胶质细胞吞噬突触，增加突触密度，改善焦虑样和抑郁样行为。

图3、Wnt-CX3CL1-CX3CR1信号介导慢性应激引起小胶质细胞过度吞噬突触

总结：

本文揭示了慢性应激引起海马兴奋性突触丢失，导致兴奋性突触传递功能障碍，诱发焦虑样和抑郁样行为的分子机制：DKK3-Wnt-CX3CL1-CX3CR1。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03314-4

Tags： Molecular Psychiatry：科学家揭示慢性应激促进突触修剪诱发焦虑样和抑郁样行为的分子机制