乳腺癌是威胁女性健康的最常见恶性肿瘤，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）具有高侵袭性和易耐药的特点。近年来，脂质代谢异常在乳腺癌发生、发展及耐药中的作用逐渐成为研究热点。

上海交通大学医学院附属仁济医院Huijuan Dai教授团队和徐州医科大学附属淮安医院 Aijun Sun教授团队在本刊发表了题为“Lipid metabolism involved in progression and drug resistance of breast cancer”的综述论文。该文章详细阐述了脂质代谢（包括脂肪酸、胆固醇、鞘脂和糖脂代谢）如何通过多种机制促进乳腺癌的进展和耐药性，并探讨了潜在的治疗靶点，为乳腺癌的临床治疗带来了新的启发。

01 脂质代谢与乳腺癌的恶性行为

脂肪酸代谢：乳腺癌细胞通过上调脂肪酸转运蛋白（如CD36、FATP1）和合成酶（如FASN）增加脂肪酸摄取与合成，同时增强脂肪酸氧化（FAO）以提供能量，促进肿瘤生长和转移（图1）。

胆固醇代谢：胆固醇及其代谢产物27-羟胆固醇（27HC）通过激活雌激素受体（ER）和肝X受体（LXR）信号通路，促进乳腺癌细胞增殖、转移和免疫抑制微环境形成。

鞘脂与糖脂代谢：神经酰胺（Cer）可抑制乳腺癌进展并增强化疗敏感性，比如C6显著增强多西他赛诱导的凋亡。糖基化神经酰胺（如GD2）作为三阴性乳腺癌干细胞（BCSC）表面标志，其合成酶ST8SIA1敲低可完全阻断小鼠体内肿瘤生长与转移。

02 脂质代谢与肿瘤微环境（TME）

大量研究表明，乳腺癌细胞（BCC）在发生上皮-间充质转化（EMT）过程中，其整体脂质组成发生显著改变。极长链脂肪酸延伸酶样2（ELOVL2）是一种脂质代谢调控因子。ELOVL2的下调可通过上调SREBP1/2的表达，诱导脂质代谢重编程，进而促进乳腺癌的EMT进程。鞘磷脂合酶2（SGMS2）是调控Cer与鞘脂稳态的关键分子，其通过增加TGF-β1（转化生长因子β1）的分泌，激活TGF-β/Smad信号通路，从而增强肿瘤细胞的侵袭能力。FASN催化脂肪生成过程的抑制，以及用于FAO生成ATP的脂肪酸摄取上调，均是TGF-β1诱导的乳腺癌EMT和转移的重要组成部分（图1）。这些失调的代谢通路的发现，为抑制乳腺癌进展提供了重要思路。SREBP1与乳腺肿瘤细胞的EMT显著相关。碱提真菌多糖可通过miR-215-5p/SREBP1轴抑制乳腺癌的脂质代谢及EMT，展现出抗肿瘤潜力。

图1 脂质代谢紊乱促进上皮-间充质转化（EMT）（原文中图1）

肿瘤相关脂肪细胞（cancer-associated adipocytes）是TNBC肿瘤微环境中的一类特殊脂肪细胞，与乳腺癌细胞相互作用，可分泌多种细胞因子、脂肪因子及趋化因子，进而导致癌细胞表型和功能的改变。CXC趋化因子配体8（CXCL8）在肿瘤相关脂肪细胞中高表达，通过PI3K/AKT通路促进TNBC的EMT，从而促进TNBC的生长和转移。同时，CXCL8通过上调CD274（PD-L1）表达并抑制T细胞浸润，调节免疫抑制微环境，进而加速肿瘤进展（图2）。肿瘤-脂肪微环境中的脂质相关巨噬细胞（lipid-associated macrophages）高表达与脂质代谢相关的基因（如FABP3-5、LPL、LIPA）及多种脂质受体（LGALS3、TREM2）。M2型巨噬细胞在脂质富集的微环境中表现出促肿瘤特性，而CD8+ T细胞的功能可能因脂代谢重编程（如脂肪酸氧化增强）而受到抑制（图2）。

图2 乳腺癌中与脂质相关的肿瘤免疫微环境（原文中图2）

03 脂质代谢与耐药性

化疗耐药：脂肪细胞通过增加脂肪酸摄取和氧化帮助癌细胞逃避化疗药物杀伤，CPT1C和CD36等分子是关键介质。

内分泌治疗耐药：他莫昔芬耐药与胆固醇代谢异常和FAO激活密切相关，靶向CPT1可恢复药物敏感性。

靶向治疗耐药：HER2靶向治疗耐药与CD36介导的脂肪酸外源摄取和FASN介导的膜脂重构有关。

图3 脂质代谢参与乳腺癌进展与耐药（原文中图3）

04 总结

本文系统阐明了脂质代谢如何通过能量供应、信号传导和微环境重塑驱动乳腺癌进展，为代谢干预提供了理论依据。乳腺癌中的脂质代谢重编程涉及复杂的代谢通路变化，靶向脂质代谢关键基因、酶或反应底物（如CD36、FASN、CPT1、27HC）的治疗策略可能为临床疗效带来突破。尽管大量研究逐渐揭示了脂质代谢与乳腺癌进展及耐药的关联，但许多具体机制仍有待深入探索。目前，脂质代谢与乳腺癌研究面临以下挑战：脂质代谢网络高度复杂，需结合多组学分析和实验技术解析其作用；现有发现缺乏有效的临床转化路径，需更多临床试验验证靶向治疗的可行性；乳腺癌患者的异质性使得基于脂质代谢的个体化治疗难以推广。未来需进一步揭示脂质代谢调控乳腺癌增殖、侵袭和耐药的具体机制，以推动更高效治疗策略的开发。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001739

引用这篇文章：

Fu W, Sun A, Dai H. Lipid metabolism involved in progression and drug resistance of breast cancer. Genes Dis. 2024;12(4):101376.

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