乳腺癌是目前第二大常见癌症，也是女性最常见的恶性肿瘤。术后以化疗为基础的辅助治疗和术前的新辅助治疗是乳腺癌治疗的基石。阿霉素是乳腺癌最常用的蒽环类化疗药物之一，然而，阿霉素耐药性是其临床应用的主要障碍。因此，迫切需要发现新的靶点来克服乳腺癌阿霉素耐药性。泛素结合酶2C (UBE2C) 是一种E2泛素结合酶，可催化K11连接的泛素链组装。近年来，UBE2C的失调与多种癌症有关，包括乳腺癌；然而，其潜在机制尚不清楚。

2025年7月29日，中国医学科学院/北京协和医学院王金华及北京大学王玉敏共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Inhibition of UBE2C Promotes Parkin-Mediated K63-Linked Ubiquitination of TOP2A to Induce Senescence and Increase Sensitivity of Doxorubicin in Breast Cancer”的研究论文，该研究发现，UBE2C在乳腺癌中显著上调，并受FOXM1的转录调控。抑制UBE2C可抑制乳腺癌细胞增殖并诱导其衰老。

此外，抑制UBE2C还可促进由Parkin介导的K63-linked TOP2A泛素化，导致其在蛋白酶体中降解，从而使乳腺癌细胞对阿霉素敏感。该研究表明，UBE2C是乳腺癌细胞增殖、衰老及其对阿霉素敏感性的关键调控因子。

根据GLOBOCAN 2022的数据，乳腺癌目前是全球第二大确诊病例和最常见的女性恶性肿瘤，预计全球新增病例将达230万。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为三种亚型：luminal-like乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）。以化疗为基础的术后辅助治疗和术前新辅助治疗已成为乳腺癌治疗的基石。蒽环类和紫杉烷类化疗可显著改善乳腺癌的预后，降低复发率和死亡率。蒽环类药物是乳腺癌最有效、最常用的化疗药物，其中阿霉素是临床最常用的药物之一。

蒽环类药物阿霉素是一种广泛使用的靶向拓扑异构酶II的化疗药物，已被用于治疗包括乳腺癌、肺癌和膀胱癌在内的多种癌症。阿霉素的抗癌机制主要包括抑制拓扑异构酶II、DNA插入、自由基生成和诱导氧化应激。阿霉素诱导细胞周期停滞并触发细胞凋亡，从而抑制癌细胞增殖。铁死亡是阿霉素诱导的另一种程序性细胞死亡，并且与阿霉素的心脏毒性有关。与大多数其他化疗药物一样，阿霉素可诱导多种癌细胞衰老，这种现象称为治疗诱导衰老(TIS)。利用化疗药物触发细胞衰老是一种新的癌症治疗方法。阿霉素诱导衰老重塑乳腺癌脑转移微环境，增强抗PD-1疗法的疗效。然而，阿霉素耐药性是乳腺癌治疗的一大障碍，目前已提出了几种潜在机制，包括拓扑异构酶II的改变或突变、ATP结合盒（ABC）转运体的过表达、增殖和DNA修复信号通路失调、自噬改变以及癌细胞干细胞特性增强。为了克服阿霉素耐药性，研究人员将阿霉素和siRNA整合到纳米粒子中，以同时促进阿霉素在癌细胞中的蓄积并抑制致癌通路。然而，其在临床治疗中的应用仍需进一步验证。

泛素结合酶2C (UBE2C) 是一种E2泛素结合酶，能够催化K11连接的泛素在靶蛋白上的组装。UBE2C通过与后期促进复合物/细胞周期体（APC/C）相互作用，介导securin和cyclin B的泛素化和降解，从而促进有丝分裂退出和G1/S转换。近年来，多项研究表明，UBE2C的失调与多种癌症有关，包括乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌。在肺癌中，UBE2C通过与CDH1相互作用，促进含有DEP结构域的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）相互作用蛋白（DEPTOR）的泛素化和降解，从而激活mTOR信号，从而促进肿瘤发生。 UBE2C 还能抑制自噬，并通过诱导 K48 连接的 sirtuin 1 (SIRT1) 泛素化和降解促进子宫内膜癌进展。在乳腺癌中，UBE2C 的过表达与较差的预后相关，而抑制 UBE2C 可以抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。然而，UBE2C 驱动乳腺癌发生发展的机制尚不清楚。

该研究表明，UBE2C 抑制可抑制乳腺癌细胞的增殖并诱导衰老。这种抑制还下调了拓扑异构酶 II-α (TOP2A) 的表达，使乳腺癌细胞对阿霉素敏感，并加剧阿霉素诱导的衰老。从机制上讲，UBE2C 抑制促进了 Parkin 介导的 K63-linked TOP2A泛素化，并导致其蛋白酶体降解。过表达 TOP2A 可逆转 UBE2C 抑制诱导的细胞衰老。此外，研究发现，乳腺癌中 UBE2C 的异常表达受叉头框蛋白M1 (FOXM1) 的转录调控。在体内实验中，UBE2C 抑制还能增强乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性。总而言之，UBE2C 抑制可以促进 Parkin 介导的K63-linked TOP2A泛素化，从而诱导衰老并增加乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性。

图1 UBE2C在乳腺癌中上调且与不良预后相关（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417348

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