轻链型心脏淀粉样变(LCCA)是免疫球蛋白异常轻链构成的不可溶性纤维沉积物在心肌间质聚集而导致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征，这些异常轻链来自于增生的单克隆浆细胞。晚期LCCA患者预后凶险，梅奥IIIb期患者中位生存期仅3个月。抗浆细胞治疗是挽救这些患者的唯一出路，但晚期LCCA患者对国际指南推荐的抗浆细胞标准治疗耐受性极差，成为制约晚期LCCA化疗疗效的瓶颈，是目前国际上亟需解决的难题。

2025年7月2日，山东大学齐鲁医院张运院士、卜培莉教授和张澄院士团队在MedComm发表了题为“A dose-tailored anti-plasma cell regimen lowers the mortality of late-stage cardiac amyloidosis”的研究论文。国际指南推荐的轻链型淀粉样变的标准抗浆细胞治疗方案包括BD方案(硼替佐米1.3mg/m²+地塞米松20mg)、BCD方案(硼替佐米1.3mg/m²+环磷酰胺300mg/m²+地塞米松20mg)和DBCD方案(达雷妥尤单抗16mg/kg+硼替佐米1.3mg/m²+环磷酰胺300mg/m²+地塞米松20mg)，但这些标准剂量的抗浆细胞治疗可导致心力衰竭、胃肠道毒性等副作用，尤其是环磷酰胺可引起严重的心血管毒性。该团队的临床观察发现，晚期LCCA患者难以耐受标准剂量的抗浆细胞治疗。针对以上临床难题，该团队首次提出两种小剂量、个体化抗浆细胞治疗方案—BD方案(硼替佐米1.0mg/m²+地塞米松10mg)和DBD (达雷妥尤单抗12mg/kg+硼替佐米1.0mg/m²+地塞米松10mg)方案。BD方案中第1、4、8和11天各用药一次，构成一个化疗周期，DBD方案中三种药每周使用一次，构成一个化疗周期。化疗周期的数量取决于接受化疗患者的血液学和心脏反应。经过2个周期化疗后进行血液学反应评估，如果达到部分缓解(PR)及以上，继续进行4个周期化疗，化疗目标是很好的部分缓解(VGPR)及以上。6个化疗周期后如血液学达到完全缓解(CR)可随访观察。如果患者在治疗2个化疗周期未达到PR，或在4个化疗周期后未达到VGPR，则改变治疗方案。此后对患者进行血液学和心脏相关指标随访，第1年每个月随访1次，此后每3个月随访1次。如果患者出现血液学或心脏指标恶化，则调整治疗方案。

本研究共纳入山东大学齐鲁医院确诊的119例LCCA患者，入组标准为：(1) 年龄≥18岁；(2) 根据临床表现、血清学、影像学和病理学检查结果，符合LCCA诊断标准；(3) 符合梅奥III期LCCA诊断；(4) 至少完成1个周期的BD方案或DBD方案化疗。排除标准为：(1) 扩张型心肌病；(2) 肥厚型心肌病；(3) 法布雷病；(4) 急性心肌梗死；(5) 缺血性心肌病；(6) 多发性骨髓瘤以外的恶性肿瘤。在所有入组患者中收集病史和用药史，进行体格、血液学、心电图学、超声心动图学、骨髓组织学和病理学检查。所有患者均根据梅奥分期标准和NYHA心功能分级进行分类。基线NT-proBNP水平>332ng/L和基线cTnT>0.035µg/L或cTnI>0.1µg/L的患者定义为梅奥III期，并进一步分为梅奥IIIa期(基线NT-proBNP≤8500 ng/L)和梅奥IIIb期(基线NT-proBNP>8500 ng/L)。

本研究纳入患者平均年龄60.4±9.6岁，74%为男性。研究分为三组，其中A组59例，仅接受支持治疗；B组25例，接受剂量调整的BD方案+支持治疗；C组35例，接受剂量调整的DBD方案+支持治疗。三组患者的基线特征(年龄、性别、血压、心功能分级、梅奥分期、合并症、主要实验室和超声心动图指标等)均无统计学差异。 

图1. 研究流程图

中位随访30.2个月结果显示，A组生存率为13.6%，B组生存率为55.7%，C组生存率为86.2%，C组死亡风险较A组降低92.5% (HR=0.075)。与A组相比，小剂量、个体化的BD和DBD方案均显著提高了生存率、延长了生存时间，表明这两个方案对于LCCA患者具有显著疗效。研究团队还发现，梅奥IIIb期(NT-proBNP>8500ng/L)和“低电压+前间壁”典型心电图表现(同时出现肢体导联QRS波低电压和V1-V3导联R波递增不良)是LCCA患者的死亡独立预测因子，为LCCA的风险分层提供了依据。

图2. 三组患者生存率比较

在所有接受化疗的患者抗浆细胞治疗3个月后评估血液学反应，采用免疫固定电泳、血清游离轻链(sFLC)和血清游离轻链差值(dFLC)水平进行评估：(1) 完全缓解(CR)：血液或尿液免疫固定电泳检测结果为阴性，且FLC水平和κ/λ FLC比值正常；(2) 很好的部分缓解(VGPR)：dFLC水平降至< 40 mg/L；(3) 部分缓解(PR)：对于基线dFLC > 50 mg/L的患者，dFLC减少超过50%；对于dFLC在20至50 mg/L之间的患者，dFLC低于10 mg/L；(4) 无反应(NR)：疗效不如PR；(5) 疾病进展(PD)：在CR患者中，血清再次检测到M蛋白，或FLC比值异常，sFLC水平增加两倍；或血清M蛋白水平增加≥50%，且超过5 g/L；尿M蛋白增加超过50%，且超过200 mg/day；或FLC水平增加50%，且超过100 mg/L；不满足PR或PD标准；(6) 血液总缓解率(ORR)：CR、VGPR和PR的总数。B组中位治疗周期为5.5 (3.25-8)个，ORR为48% (CR 20%，VGPR 16%，PR 12%)，C组中位治疗周期为2.5 (1.5-3.65)个，ORR显著提升至82.9% (CR 45.7%，VGPR 28.6%，PR 8.6%)；C组血液学总缓解率显著优于B组(P=0.004)。 

图3. 治疗3个月dFLC的百分比变化

治疗6个月后采用血清NT-proBNP和cTnI水平以及超声LVEF评价化疗对心脏的影响：(1) 完全缓解(CR)：NT-proBNP水平≤350 ng/L且BNP水平≤80 ng/L；(2) 很好的部分缓解(VGPR)：NT-proBNP水平下降超过60%；(3) 部分缓解(PR)：NT-proBNP水平下降31%至60%；(4) 无反应(NR)：NT-proBNP水平下降≤30%；(5) 疾病进展(PD)：NT-proBNP水平增加超过30%，达到超过300ng/L，或cTnI水平增加超过33%，或LVEF下降超过10%；(6) 心脏缓解ORR：CR、VGPR和PR的总和。结果显示，B组ORR为36% (CR 4%，VGPR 12%，PR 20%)，C组ORR提升至57.1% (CR 5.7%，VGPR 28.6%，PR 22.8%)。另外，B组28.0%的患者NYHA分级改善≥1级，心功能总体改善不显著；C组中48.6%的患者NYHA分级改善≥1级，14.3%改善≥2级，总体改善显著(P<0.001)。B组NT-proBNP在6月及12月较基线无显著变化；C组NT-proBNP在6月(P=0.020)及12月(P=0.030)较基线显著下降。

图4. 治疗6个月NYHA心功能分级的变化

图5. 治疗6个月NT-proBNP和超声心动图指标的变化

在安全性评估方面，B、C两组均未见4级不良事件及因毒性导致的治疗中断，C组1-3级不良反应发生率(37.1%)较B组(68%)显著降低，大幅提高了治疗安全性。剂量个体化的DBD方案可平衡疗效与安全性，为无法耐受标准剂量的LCCA患者提供了治疗选择。

综上所述，该研究提出的两种“个体化、小剂量抗浆细胞治疗方案”—BD和DBD方案均显著提高了晚期LCCA患者的生存率和生存时间，DBD方案在疗效和安全性方面均优于BD方案，有望成为晚期LCCA的一线治疗方案，需要进行随机临床试验来证实本研究的主要结论。同时，个体化治疗需结合患者耐受性进行动态调整，加强心血管并发症的综合管理，同时需关注化疗后心脏反应滞后于血液学缓解的现象，继续长期随访以明确心脏重构的改善时程和程度，为患者争取更长的生存时间和更高的生活质量。

山东大学齐鲁医院心内科张运院士、卜培莉教授和张澄院士为该论文的共同通讯作者，心内科提蕴副教授和博士研究生于怀涛为该论文的共同第一作者，山东大学齐鲁医院为该论文的第一作者和通讯作者单位。该研究工作获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目资助。

原文链接： 

https://doi.org/10.1002/mco2.70219

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