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无白血病证据
在急性髓系白血病(AML)治疗中,评估治疗反应是最重要的预后标志之一,对临床试验的评估至关重要。传统的AML缓解标准由Cheson等人在1990年定义,包括骨髓中原始细胞少于5%、外周血中性粒细胞计数大于1.5×109/L和血小板计数大于100×109/L。这些标准在过去几十年中几乎没有变化,但近年来随着对AML预后因素的深入了解和治疗反应评估技术的进步,特别是可测量残留病(MRD)的监测技术的发展,需要对这些标准进行修订。
因此学者基于超过一千例儿童AML患者开展研究,首次对疗效标准进行修订,为儿童AML的疗效提供了更精确的标准。研究结果近日发表于《EClinicalMedicine》。
研究方法&结果
研究方法:该多中心回顾性研究纳入AML-BFM研究组2004年至2021年间1094名儿童(0-18岁)AML患者,排除急性早幼粒细胞白血病、唐氏综合征相关髓系白血病(MLDS)以及继发性AML患者。患者根据AML-BFM 2004和2012以及AMLR12和AMLR17登记组研究方案接受治疗。在三个不同时间点(第一次诱导治疗后、第二次诱导治疗后和强化治疗后或造血干细胞移植前)对患者的治疗反应进行形态学评估。将患者分为“无白血病证据”(NEL,骨髓原始细胞<5%)和“白血病证据”(EL,骨髓原始细胞≥5%)两组,并与传统的CR与非CR分类进行比较。
患者分配:共1094例患者适合分析。在时间点1(tp1)、时间点 2(tp2) 和时间点3(tp3),分别有344例 (31%)、663例 (61%) 和471例 (43%) 分层为CR,分别有479例 (44%)、854例 (78%) 和723例 (66%) 分层为CRh(包括CR)。当仅根据原始细胞将同一队列重新分配缓解标准时,1007例中的绝大多数 (92%)归类为NEL,而87例 (8%) 在 tp2 分层为EL;该模式也见于tp1 (NEL, 73% vs EL, 27% ,p<0.001) 和tp3 (96% vs 4% ,p<0.001)。
患者对比:在形态学、中枢神经系统(CNS)受累情况、骨髓和外周血中原始细胞的分布以及血液细胞计数方面,各组之间并无显著差异。与非CR组相比,新划分的EL组高危(HR)患者所占比例更高(40% vs 24%,p=0.002),而标危(SR)患者所占比例则较低(7% vs 23%,p=0.001)。在细胞遗传学方面,与无CR组以及整个队列相比,EL组中RUNX1::RUNX1T1融合基因的检出率较低(2% vs 11%和13%),而染色体7的完全或部分缺失(-7/del7q)则有略微过度表达(11% vs 5%和3%)。在分子遗传学方面,FLT3和WT1基因的改变在各组之间比例相当,而在EL组中未检测到NPM1或CEBPA基因的突变。
生存分析:在tp2时间点,NEL组患者的OS(82.3±1.5% v 80⋅2±1.3%, p=0.26)和EFS(68.2±1.9% v 65.7±1.6%, p=0.27)与CR组相当,而EL组患者的生存率最差,尤其是在诱导治疗结束时。按NEL/EL分层显示对总生存率和无事件生存率具有最高的独立预测效果。在多变量 cox 回归分析中, NEL显示出 OS 和 EFS 更优的最强、独立的预后效力 (HR:0.5,p<0.001)。与之相反,与无 CR 相比,EL患者的生存率明显较差(OS,53.1±5.5% vs 71.6±2.2%,p<0.001和EFS,37.6±5.5% vs 56.0±2.5%,p<0.001)。
移植的意义:EL组患者的预后可以通过造血干细胞移植(HSCT)得到改善(10年OS,62.1±6.1% vs 27.3±9.5%,p<0.001和10年EFS,9.8±5.1 vs 2.1±9.2,p<0.001)。但HSCT并不能转化为无 CR 的更优结局(OS,66.0±3.2%和EFS,39.9±3.5%)。NEL 组且 CR 组生存率最有利(OS:NEL 89.7±1.3%,CR 92.1±1.4%和EFS:NEL 87.3±1.4%,CR 90.0±1.5%),无 HSCT 指征。
MRD预后价值:通过RT-qPCR监测MRD(curoff为1.78×10-3),发现MRD阴性与更好的生存率相关。在NEL组中,MRD阴性患者的5年OS(90.9±2.2% vs 75.1±6.6%, p=0.0050)和EFS (76.4±3.6% vs 59.2±8%, p=0.018)显著高于MRD阳性患者。 此外对于CR组,MRD也可以实现OS(90.1±2.7% vs 76.2±9.3%, p=0.056)和EFS(74.5±4.2% vs 51.4±12.3%, p=0.045)的精准分层。
总结
NEL/EL分类:研究提出了新的NEL/EL分类标准,以替代传统的CR标准。这种新的分类方式在预测生存率方面更为准确,并且简化了评估过程。
MRD监测的重要性:RT-qPCR监测MRD可以进一步提高预后预测的准确性。在NEL和CR组患者中,MRD阴性与更好的生存率相关。
HSCT的作用:对于EL组患者,HSCT可以显著改善预后,而在非CR组患者中,HSCT并未显示出生存优势。
临床实践的影响:新的NEL/EL分类标准和MRD监测的结合为儿童AML的治疗反应评估提供了更精确的工具,有助于改善临床试验的评估和日常临床实践中的治疗决策。
研究意义:该研究通过简化反应评估标准,并结合MRD监测,为儿童AML的治疗反应评估提供了一个新的里程碑。新的分类标准不仅提高了预后预测的准确性,还可能改善高危患者的治疗分配,尤其是在临床试验中。此外,研究结果强调了在治疗过程中早期识别高危患者的重要性,并为未来的治疗策略提供了指导。
参考文献
EClinicalMedicine . 2025 May 31:84:103272. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103272.
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