内源性高皮质醇症（如库欣综合征）与多种并发症相关，包括高血压、糖尿病、骨质疏松及心血管事件，甚至增加死亡风险。近年来，随着筛查手段的敏感度提高，临床中发现的轻度高皮质醇症（mild hypercortisolism, mH）患者逐渐增多。这类患者虽缺乏典型库欣体征，但其并发症风险与明显高皮质醇血症患者相似。手术虽为根治手段，但部分患者因禁忌症或意愿选择药物治疗。美替拉酮作为一种11β-羟化酶抑制剂，能有效抑制皮质醇合成，且因其半衰期短（约2小时），适合用于时间疗法。然而，美替拉酮在mH患者中对血压和糖代谢的长期影响尚不明确。

本研究为一项前瞻性单中心观察性研究（NCT05255900），旨在评估晚间低剂量美替拉酮对mH患者24小时动态血压、糖代谢参数及唾液皮质醇节律的影响。

研究人员共纳入20例mH患者，年龄50–85岁，入选标准包括：1）1 mg地塞米松抑制试验后皮质醇 >1.8 µg/dL（至少两次确认）；2）少于2项典型库欣症状；3）尿游离皮质醇（UFC）＜1.5倍正常上限；4）合并高血压或糖代谢异常。排除标准包括恶性高血压、嗜铬细胞瘤、肾上腺恶性肿瘤、药物干扰及BMI >35 kg/m²。

患者接受晚间单次美替拉酮250 mg起始治疗，根据临床反应在12周后调整剂量（最大500 mg/天）。研究期间，所有患者均在基线、12周和24周接受24小时动态血压监测、糖代谢评估（包括HbA1c、空腹血糖及OGTT）及唾液皮质醇节律分析。

研究结果

1. 血压控制改善

治疗24周后，40%（8/20）的患者实现了主要终点，即24小时平均收缩压下降≥5 mmHg，且未增加降压药物。其中，基线收缩压较高的患者改善更为明显。日间和夜间收缩压分别有45%和35%的患者得到改善（p < 0.05），而舒张压改善率较低（20%）。此外，2例基线非杓型血压患者恢复了正常节律。

2. 糖代谢改善

在8例合并2型糖尿病的患者中，37.5%（3/8）实现了HbA1c下降≥0.5%，其中2例下降幅度超过1%。非糖尿病患者中未见显著糖代谢改善。整体上，HbA1c在治疗期间呈下降趋势，但未达统计学显著性。

表：随时间变化的血压和糖代谢控制参数

3. 皮质醇节律与激素参数

唾液皮质醇曲线下面积（AUC）在治疗前后无显著变化，但观察到晨间皮质醇略升高、夜间略降低的趋势，提示昼夜节律有向生理模式恢复的倾向。其他激素参数如ACTH、UFC、DHEA-s等均无显著变化，仅女性睾酮水平略有上升（p = 0.04），但未超出正常范围。

表：基线和第24周的代谢与激素参数

4. 安全性与耐受性

治疗期间无患者出现肾上腺功能不全症状，整体耐受性良好。2例患者因非特异性不适退出研究，但其皮质醇水平未提示肾上腺功能抑制。

讨论与临床意义

本研究首次系统评估了低剂量美替拉酮在mH患者中对血压和糖代谢的调节作用。结果显示，该治疗可在不强化降压或降糖药物的情况下，使部分患者获得临床有意义的改善。值得注意的是，改善效果与基线血压或血糖控制程度相关，而与皮质醇水平无关，提示美替拉酮的疗效可能更多依赖于患者的基础临床状态，而非单纯的生化指标。

此外，尽管UFC水平未显著下降，但部分患者仍表现出临床改善，这提示传统生化指标（如UFC）可能不足以全面评估高皮质醇症的代谢影响。唾液皮质醇节律的轻微恢复趋势也支持将“时间疗法”作为优化治疗策略的一部分。

然而，本研究存在若干局限性：样本量较小、缺乏对照组、随访时间较短，且患者平均年龄较高（70.5岁），可能限制结果的普适性。此外，部分患者因胃肠道耐受性考虑在下午1点追加剂量，可能影响疗效。

结论与展望

美替拉酮作为一种安全有效的类固醇合成抑制剂，在mH患者中显示出改善血压和糖代谢的潜力，尤其适用于合并未控制并发症且不适合手术的患者。未来需开展更大规模、更长随访期的随机对照研究，以验证其长期疗效，并进一步探讨皮质醇节律恢复在代谢调控中的作用。本研究为mH的药物治疗提供了新的思路，强调在管理中应兼顾生化指标与临床表现，采取更个体化、患者中心的治疗策略。

原始出处

Antonio Musolino, Vittoria Favero, Chiara Parazzoli, Carmen Aresta, Stefano Testa, Luca Persani, Sabrina Corbetta, Iacopo Chiodini, Valentina Morelli, Effects of Metyrapone in Patients with Mild Hypercortisolism, European Journal of Endocrinology, 2025;, lvaf216, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf216

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Tags： EUR J ENDOCRINOL：美替拉酮对轻度高皮质醇症患者血压及代谢影响