弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性强但具可治愈潜力的B细胞肿瘤，标准一线治疗是免疫化疗方案R-CHOP，大约60–70%的患者能获得长期无病生存。尽管如此，仍有30-40%的患者面临复发或难治，治疗挑战巨大。尤其是高危患者，尽管引入了如抗CD79b抗体药物偶联物（polatuzumab-vedotin）联合Pola-R-CHP等新一线方案，但改善有限，原发难治和早期复发患者比例未明显下降。

此外，传统的二线治疗则以含铂化疗为主，随治疗反应不同决定是否进行自体干细胞移植（auto-SCT），而这一策略的治愈率仅约20%，一旦复发预后极差。2017年以后，免疫疗法，尤其是CD19定向CAR-T细胞治疗的兴起，重塑了晚期DLBCL患者的治疗格局。CAR-T在三线及以上疾病显示出约80%的总体有效率及40%以上的长期生存率，最新指南已将CAR-T上移至二线，成为早期难治或复发患者的标准选择。

与此同时，双特异性抗体、抗体药物偶联物、小分子靶向药物的陆续获批，丰富了非细胞免疫治疗武器库，为无法接受或复发于CAR-T后的患者提供了更多选项。面对这一复杂多样的治疗阵营，如何科学选择和合理序贯应用成为临床迫切关注的热点。

2025年最新发表在Journal of Hematology & Oncology杂志的一项综述，全面梳理了原发难治及复发DLBCL患者的治疗策略及未来发展方向。该文不仅聚焦新兴细胞疗法和免疫疗法，还整合了真实世界证据和最新临床试验数据，丰富了我们对个体化治疗路径的认识，为临床医生提供了宝贵参考。

新获批免疫疗法与靶向药物

近年来，FDA和EMA批准了多款新药物用于R/R DLBCL，主要分为以下几类：

1，双特异性抗体（BsAbs）——代表药物包括注射方便、起效迅速的Epcoritamab（皮下注射）、Glofitamab（静脉注射）和Odronextamab等，均通过CD20与T细胞CD3双靶点促进肿瘤细胞杀伤。临床数据显示ORR60%左右，CR率约35-40%，部分缓解患者能达到3年以上持续缓解（见表1）。不良反应主要为轻至中度细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS），可通过缓释给药和预防性激素辅助控制。真实世界数据提示CD20表达缺失显著降低疗效。

2，抗体药物偶联物（ADCs）——Polatuzumab Vedotin联合Bendamustine+Rituximab（Pola-BR）、Loncastuximab Tesirine（靶CD19）和Brentuximab Vedotin（靶CD30）均显示出不错抗肿瘤活性。Pola-BR最早获批，ORR约56%，CR率达53%。Loncastuximab在LOTIS-2研究中ORR近48%，CR率约25%。新型ADC的优势是靶向性强，降低非特异性毒性，但仍需注意周围神经毒性和骨髓抑制风险。

3，小分子抑制剂——Selinexor作为XPO1抑制剂单药获批，疗效有限，副作用较显著，现临床多关注与其他药物联合应用。此外，新的CELMoD类分子如Iberdomide和Golcadomide也在研发中。

4，非细胞免疫疗法组合——以CD19靶向抗体Tafasitamab联合Lenalidomide组合获批（L-MIND研究），在2-3线患者中ORR57.5%，CR率40%，部分患者达4年以上长期缓解。

CAR-T细胞治疗进展及二线应用

CAR-T细胞治疗历经轴卡替尼西洛乐单抗（axi-cel）、利索卡替尼马洛鲁赛尔（liso-cel）、提沙根乐鲁赛尔（tisa-cel）三大产品的紧密开发，成为复发难治DLBCL的核心治疗手段。

三线及以上CAR-T：ZUMA-1研究中axi-cel表现出82% ORR，58% CR率，长期随访中5年生存率达43%，体现强烈治愈潜力。liso-cel和tisa-cel也显示了类似疗效数据。

二线CAR-T研究：

ZUMA-7（axi-cel）与标准含铂化疗自体移植对比，axi-cel显著改善事件无进展生存（EFS）与总生存（OS），二年EFS分别为41%对16%，4年OS达54.6%对46%。

TRANSFORM（liso-cel）同样展现出优于传统方案的EFS提升，中位EFS 10.1 vs 2.3个月，显著延长生存。

BELINDA（tisa-cel）则未显示出二线优势，治疗效果与标准方案相似。

目前，二线CAR-T以axi-cel和liso-cel成为首选，tisa-cel未获此适应症批准。

CAR-T失败后的治疗挑战

CAR-T治疗失败或复发患者约占50-60%，其预后较差，中位生存仅数月。复发机制复杂，约三分之一病例出现CD19抗原消失，导致CART疗法抗性。

• 复发患者建议活检确认病理及CD19/CD20表达，用于评估后续治疗可行性。
• 双特异性抗体(如epcoritamab、glofitamab)和loncastuximab等ADC在CAR-T失败患者中展现出约50% ORR和35% CR率的活性。
• 结合造血干细胞移植或临床试验探索新一代CAR产品（异源CAR-T、多靶点CAR-T和CAR-NK）为当前突破方向。

未来展望与治疗策略整合

面对递进复杂的治疗选择，临床决策需综合患者年龄、体能状态、合并症、抗肿瘤治疗史、肿瘤生物学特征（包括CD19/CD20表达、细胞起源及分子特征）等因素。精准医疗及分子分型虽尚未全面落地，但液体活检（ctDNA）和早期疗效监测技术的发展，预示着未来可实现动态风险评估和个体化治疗调整。

联合治疗策略如BsAb+ADC、免疫调节剂小分子联合新型免疫治疗多药复合方案（如ViPOR），为难治患者带来新曙光，但耐受性及老年患者用药需谨慎平衡。传统疗法如高剂量化疗+自体/同种异体移植依旧是部分患者疗效保障。放疗作为CAR-T桥接治疗手段正获更多认可，为高风险患者实现疾病控制提供可靠辅助。

原始出处
Bock AM, Epperla N. Therapeutic landscape of primary refractory and relapsed difuse large B-cell lymphoma: Recent advances and emerging therapies. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:68. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01702-5

Tags： 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展：从CAR-T到双特异性抗体的临床选择