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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝细胞内脂质过度沉积为显著特征的肝脏疾病,其发病机制与饮酒无关。在当下,随着肥胖以及其他代谢紊乱疾病的发病率不断攀升,NAFLD 的全球发病率也呈现出同步上升的趋势。并且,在年轻人群体中,NAFLD的发病率逐渐升高,这一现象引起了医学界的广泛关注。过往的研究成果揭示,乳酸积累的增加与 NAFLD 的发展进程是相伴而生的。MCT4在肝细胞癌和非酒精性脂肪性肝炎患者中高表达,可能在调节脂代谢和炎症反应中起重要作用,但其在NAFLD进展中的确切作用尚不清楚。
重庆医科大学的Jiaming Fan教授团队在本刊发表了题为“Lactate transporter MCT4 regulates the hub genes for lipid metabolism and inflammation to attenuate intracellular lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease”的研究论文。该研究为人们深入理解MCT4在影响NAFLD进展中所发挥的机制提供了全新的见解。
研究团队发现,肝细胞中 MCT4 的表达水平与 NAFLD 的进展程度呈现出显著的正相关性。当抑制 MCT4 的表达时,参与甘油三酯和脂肪酸合成的基因表达水平显著上调,这直接导致了细胞内脂质积累的增加。此外,敲低 MCT4会显著增强脂质积累,而外源性 MCT4的引入则能够有效减少肝细胞中的脂质积累,从而暗示 MCT4在肝脂肪变性的进展中可能发挥着重要的保护作用(图1)。
图1 沉默 MCT4 会诱导肝细胞中脂质的积累,而外源性 MCT4 则会导致肝细胞中脂质积累减少(原文中Figure 3)
体内研究表明,外源性 MCT4下调了与甘油三酯和脂肪酸相关的许多脂肪分解和脂肪合成基因的表达。同时,肝内游离脂肪酸、葡萄糖和乳酸水平相应降低,而丙酮酸水平则增加。MCT4 的过表达可能通过下调肝脏脂代谢相关基因来抑制肝脂肪变性。 对 MCT4 过表达或敲低的肝细胞进行mRNA 测序转录组分析显示,MCT4 通过调节多个枢纽基因(如 Arg2、Mmp8、Spp1、Apoe、Olr1、Cd74 和 Irf7)之间的相互作用,调控 PPAR、HIF-1、TNF、IL-17、PI3K-AKT、Wnt和JAK-STAT信号通路以及多个与炎症相关的生物学过程。其中,Arg2 被确定为一个关键调节因子,可减少肝脏和外周脂质积累以及肝脏炎症反应。综合来看,这些发现表明 MCT4 通过驱动调节肝脏脂代谢和炎症反应的多个基因相互作用来抑制肝脂肪变性并缓解NAFLD(图2)。
图2 MCT4 通过调节枢纽基因之间的相互作用来影响肝脏脂代谢(原文中Figure 5)
总之,外源性 MCT4 可能会减轻肝脂肪变性并最终减轻NAFLD。这一研究成果不仅阐述了 MCT4 在 NAFLD 中的潜在功能和作用机制,还为 NAFLD 治疗的临床前景提供了全新的思路和方向,有望为未来开发更有效的 NAFLD 治疗方案提供重要的理论依据。
免费全文下载链
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000431
引用这篇文章:
Gou Y, Li A, Dong X, et al. Lactate transporter MCT4 regulates the hub genes for lipid metabolism and inflammation to attenuate intracellular lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. Genes Dis. 2025;12(4):101554.
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