摘 要 急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke， AIS）患者经阿替普酶（recombinant tissue-plasminogen activator， rt-PA）静脉溶栓后发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），严重影响患者的预后甚至引起死亡，但尚无有效治疗措施。本文报道2例发病4.5 h内、表现为右侧肢体乏力，头颅CT排除脑出血，诊断为AIS。患者经rt-PA静脉溶栓后24 h内发生 END，复查头部CT未见脑出血，予替罗非班持续泵入48 h、分别与口服抗血小板聚集药物重叠4 h、6 h后，停用替罗非班，患者无再出现神经功能恶化。出院后3个月随访，患者无复发，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分分别为1分、3分。本文通过分享两例病例诊疗过程，为类似病例的临床诊治提供参考。

关键词 

急性缺血性脑卒中；rt-PA；静脉溶栓；替罗非班；阿司匹林；氯吡格雷

尽管多数急性缺血性卒中（acute ischemic stroke， AIS）患者经阿替普酶（recombinant tissue-plasminogen activator， rt-PA）静脉溶栓治疗后神经功能缺损症状有所缓解^[1-2]，但仍有部分患者发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）^[3-4]，有较高致残率和死亡率^[3， 5-6]，临床上针对这类患者缺乏有效的治疗方法。本文分享2例替罗非班治疗rt-PA静脉溶栓后24 h内发生END的诊疗经验。

1 临床资料

病例1，女，57岁，体质量67.5 kg，因“右侧肢体乏力、言语含糊不清125 min”就诊。患者2022年9月20日11:30出现右侧肢体乏力伴言语含糊。高血压病10年，服用硝苯地平控释片（ 30 mg，每天1次）；2型糖尿病6年，未予治疗，未规律监测血压血糖。入院查体：血压138 mmHg/81 mmHg，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：神清，言语含糊；双侧瞳孔等大，直径2.5 mm，对光反射灵敏，双眼眼动充分，右侧鼻唇沟变浅，示齿口角向左侧歪斜，伸舌偏右，右上肢肌力3级，右下肢肌力4级，左侧肌力正常，四肢肌张力正常。双侧感觉正常。双侧腱反射正常，右侧Babinski征阳性。脑膜刺激征阴性。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分5分（面瘫1分，右上肢3分，构音障碍1分）。13:35到达急诊，测血糖 11.9 mmol/L，头颅CT未见明确急性梗死病灶（图 1 A），脑血管成像未见大血管狭窄或闭塞（图1 C），诊断AIS，符合静脉溶栓适应证。经同意后于13:56 启动rt-PA静脉溶栓（总剂量60 mg，其中6 mg 1 min内静注，54 mg静脉滴注维持1 h），溶栓后15~60 min NIHSS评分均为5分，120 min NIHSS 0分。21:39再次出现右上肢乏力、言语含糊，查体右上肢肌力2级，NIHSS评分5分（面瘫1分，右上肢3分，构音障碍1分）。复查头颅CT较前无明显变化（图1 B），考虑发生END，予替罗非班 0.07 µg/（kg·min） 持续静脉泵入。9月21日NIHSS评分4分（面瘫2分，上肢运动2分）；9月22日NIHSS评分3分（面瘫2分，上肢运动1分）。替罗非班静脉持续泵入48 h，与“阿司匹林（100 mg，每日1次）+硫酸氢氯吡格雷（75 mg，每日1次）”重叠4 h后，停用替罗非班，病情稳定。荧光原位杂交测序检测：患者对阿司匹林抗血小板应答较差，发生缺血事件风险较高；患者为氯吡格雷慢代谢型，使用氯吡格雷无法达到目标药效。改为“替格瑞洛（90 mg，每天2次）”。出院时查体：右侧鼻唇沟浅，四肢肌力正常， NIHSS评分1分（面瘫1分），mRS评分1分。出院后3个月随访，无复发，生活完全自理，mRS评分1分。

Fig.1   Head CT and cerebrovascular imaging of case 1图1   病例1头颅CT及脑血管成像 A，发病当天头CT未见急性脑梗死病灶。B，阿替普酶静脉溶栓后8 h余发生早期神经功能恶化，复查头CT较前无明显改变。C，脑血管成像未见颅内大血管病变。

病例2，女，65岁，体质量40 kg，因“右侧肢体乏力伴麻木感52 min”就诊。患者2023年6月3日12:30如厕后突发右侧肢体乏力、麻木，有“2型糖尿病”病史，未予治疗。入院时查体：血压131 mmHg/72 mmHg，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：神清，双侧瞳孔等大，直径 2.5 mm，对光反射灵敏，双眼动充分，右侧鼻唇沟变浅，伸舌居中，右侧肢体肌力2级，左侧肌力正常，四肢肌张力正常，右侧偏身痛温觉减退；四肢腱反射正常，右侧Babinski征阳性。脑膜刺激征阴性。NIHSS评分8分（面瘫1分，感觉1分，肢体运动：右上肢3分，右下肢3分）。13:22到达急诊，测血糖15.29 mmol/L，头CT检查未见出血病灶（图2 A），脑血管成像示左侧大脑中动脉M2段中度狭窄。诊断AIS，符合静脉溶栓适应证；脑血管成像未见颅内大血管重度狭窄或闭塞（图2C），无介入治疗指征。经同意后于13:37启动rt-PA静脉溶栓（总剂量36 mg，其中3.6 mg 1 min内静注，32.4 mg静脉滴注维持1 h）。溶栓后15~60 min NIHSS评分均为8分，120 min NIHSS 2分（面瘫1分，感觉1分）。6月4日8:26再次出现右侧肢体无力，NIHSS评分9分（面瘫1分，感觉1分，肢体运动：右上肢4分，右下肢3分），复查头CT提示左侧基底节急性脑梗塞（图2B）。考虑发生END，予替罗非班0.15 µg/（kg·min）持续静脉泵入。6月5日NIHSS评分7分（面瘫1分，感觉1分，肢体运动：右上肢3分，右下肢2分）。替罗非班静脉持续泵入48 h，与阿司匹林（100 mg，每天1次）重叠6 h后，停用替罗非班，病情稳定。出院时查体：右上肢肌力2^-级，右下肢肌力3级，NIHSS评分7分（面瘫1分，感觉1分，肢体运动：右上肢3分，右下肢2分），mRS评分4分。出院后3个月随访，无复发，mRS评分3分。

Fig.2   Head CT and cerebrovascular imaging of case 2图2   病例2头颅CT及脑血管成像 A，发病当天头CT未见急性脑梗死病灶。B，阿替普酶静脉溶栓后17 h余发生早期神经功能恶化，复查头CT见左侧基底节区急性脑梗塞(如箭头所示)。C，脑血管成像提示左侧大脑中动脉M2段中度狭窄(如箭头所示)。

2 讨论

END与脑卒中后3个月的死亡率密切相关^[3， 5-6]，早期准确识别END并及时有效治疗，对改善患者的预后、降低死亡率具有重要意义。目前研究多将END定义为溶栓后24 h内NIHSS评分增加≥4分^[3， 7-9]。本文中2例患者均在rt-PA静脉溶栓后24 h内发生END，NIHSS评分增加>4分，与目前的研究一致。

END发病机制尚不完全明确，可能与缺血进展^[10]、颅内出血、脑水肿^[5]等因素有关。本文2例患者在END后复查头CT，均未见颅内出血或脑水肿等病变，其中病例2 CT结果较前出现梗死灶改变，考虑责任血管发生狭窄加重或闭塞，脑组织缺血进展引起END可能性大。对于缺血进展引起的END，有研究^[11]建议通过溶栓后早期应用抗栓药物，降低END发生率。一项多中心研究认为AIS患者rt-PA静脉溶栓后90 min内加用阿司匹林并不能改善3个月的预后^[12]，但会增加颅内出血风险^[13]，也没有证据^[14]表明溶栓后90 min内使用阿司匹林具有早期抗血栓作用。但在本文中患者发生END后予替罗非班治疗，神经功能缺损症状得以控制，且未出现颅内出血等不良反应。 AIS患者在rt-PA静脉溶栓后早期使用替罗非班，是否有预防END的效果？这可能是未来的研究思路。

目前临床常用的抗血小板聚集药物中，氯吡格雷等P2Y12受体抑制剂和阿司匹林的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路，这可能是AIS患者抗血小板聚集治疗效果不佳的原因之一。血小板聚集、血栓形成的最终共同通路是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）（如替罗非班）通过竞争性占据GP Ⅱb/Ⅲa受体的结合位点，使后者不能与黏附蛋白相结合，从而达到快速特异抗血小板聚集的目的^[15]。小剂量rt - PA（0.6 mg/kg）联合替罗非班[以0.4 µg/（kg·min）维持30 min，再以0.1 µg/（kg·min）维持24 h]治疗非心源性AIS不增加脑出血风险和死亡率，且与神经功能改善相关^[16]。对发病时间处于溶栓时间窗内的AIS患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的^[15]。本文2例发生END后，根据NIHSS评分高低，分别予替罗非班0.07 µg/（kg·min）、0.15 µg/（kg·min）静脉持续泵入48 h（无使用负荷剂量推注），与“阿司匹林（100 mg，每日1次）+氯吡格雷（75 mg，每日1次）”重叠4 h、“阿司匹林（100 mg，每日1次）”重叠6 h后，停用替罗非班，END无再加重，出院后3个月随访无复发。目前缺乏替罗非班治疗rt-PA静脉溶栓后24 h内END相关指南，需进一步临床研究探讨。此外，病例1荧光原位杂交测序检测结果表明患者对阿司匹林或氯吡格雷效果不佳，再次发生缺血事件风险较高，建议AIS患者完善用药相关基因检测，指导溶栓后用药方案。

综上，替罗非班可能是治疗rt-PA静脉溶栓后24 h内因缺血进展发生END患者的有效措施，但存在出血风险，最佳应用时机、使用剂量和使用方法用法也未明确，未来仍需大量临床试验评估替罗非班治疗END。

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【引用格式】郑剑华，崔燕玲，胡函文 ，等.替罗非班治疗急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓后早期神经功能恶化2例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2025，51（4）：240-243.

【Cite this article】ZHENG J H,CUI Y L,HU H W，et al.Tirofiban treatment in two cases of acute ischemic stroke with early neurological deterioration after intravenous thrombolysis with rt-PA[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2025，51(4）：240-243.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.04.006

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