KRAS突变

KMT2A（11q23）重排急性髓系白血病（KMT2A-r AML）是一种具有临床侵袭性的亚型，其；临床结局存在异质性。尽管已有研究提出了基于特定融合伴侣的预后分层，但这些结果并不一致。KMT2A-r AML的分子特征和共存驱动突变的预后意义尚未得到充分阐明。

因此学者对浙江大学医学院附属第一医院159例de novo  KMT2A‐r AML患者进行了全面的临床基因组学分析，以评估分子特征与临床结局之间的相关性，近日发表于《Cancer》。该研究是成人 KMT2A 重排 AML 最大的综合分子分析之一，解决了该高危亚型风险分层的关键差距。

研究结果

患者特征和KMT2A重排：研究纳入2019年1月至2024年1月在浙江大学医学院附属第一医院接受治疗的180例连续KMT2A-AML患者，中位年龄为47岁，男性占46.7%。KMT2A重排的频率依次为t(9;11)(KMT2A::MLLT3) (39.6%)、t(6;11)(KMT2A::MLLT4) (22.0%)和t(11;19)(KMT2A::ELL) (18.2%)。21例患者(11.7%)携带KMT2A部分串联重复，因生物学特性与融合驱动的重排不同而单独列出。形态学上，76.7%的病例在诊断时为FAB-M5。

de novo成人11q23/KMT2Ar AML的基因突变谱：在10个复发性体细胞突变（发生率>5%）中，突变频率最高的基因依次为KRAS (22.6%)、NRAS (18.2%)和FLT3 (17.0%)。在不同的细胞遗传学亚组中，t(6;11)(KMT2A::MLLT4)亚组的KRAS突变频率显著高于其他重排（52.9% vs 16.3%; p=0.002）。

KMT2A重排对诱导化疗结果的影响：首次诱导化疗后的总体完全缓解（CR）率为60.4%，其中强化疗组为65.9%，低强度治疗组为41.7%（p=0.009）。在不同的细胞遗传学亚组中，CR率分别为t(9;11) (KMT2A::MLLT3) 63.5%、t(6;11) (KMT2A::MLLT4) 48.6%、t(11;19) (KMT2A::ELL) 69.0%（p=0.203）。

KMT2A重排和基因突变对整个队列临床结局的影响：生存分析显示，t(6;11) (KMT2A::MLLT4)亚组的2年总生存率（OS）趋于低于其他亚组（33.3% vs 其他亚组的46.2%–61.2% ，p=0.087），而累积复发率（CIR）趋于更高（42.9% vs 33.5%–47.9%；p=0.910）。KRAS突变患者的2年OS和2年CIR显著劣于KRAS野生型患者（分别为24.6% vs 50.5%，p=0.001和56.3% vs 34.6%；p=0.018）。然而，FLT3/NRAS突变在整个组中对OS或CIR没有显著影响，ELN 2022中危和高危组的OS和CIR无差异，FAB‐M0/1/2与FAB‐M4/5的结局也相当。

KMT2A重排和基因突变对allo-HSCT队列临床结局的影响：在接受allo-HSCT的80例患者中，t(6;11) (KMT2A::MLLT4)亚组的2年OS和2年CIR趋势低于其他亚组（分别为：52.2% vs. 63.1%–85.7%，p=0.098；71.2% vs 7.1%–27.7%，p=0.033）。在移植队列中，KRAS突变患者的2年OS和2年CIR显著劣于KRAS野生型患者（分别为32.3%vs73.5%；p<0.001和73.6% vs 23.0%；p<0.001）。此外在移植队列，FLT3/NRAS突变对OS或CIR没有显著影响，ELN 2022风险分层和FAB分类也不影响OS和CIR；而移植前MRD阳性患者的OS和CIR劣于MRD阴性患者。

多变量分析：多变量Cox回归分析证实KRAS突变是整个队列中2年OS（风险比[HR]，0.51；95%置信区间[CI]，0.31-0.84；p=0.008）和CIR（HR，1.80；95% CI，1.04-3.12；p=0.037）的独立不良预后因素。该关联在移植患者亚组中持续存在（OS：HR，0.18；95% CI，0.06-0.52；p=0.001；CIR：HR，3.89；95% CI，1.05-14.37；p=0.042）。

讨论&总结

KRAS突变的预后价值：研究表明，KRAS突变在KMT2A-r AML患者中具有独立的预后价值，无论是在传统的化疗还是造血干细胞移植（HSCT）中。鉴于KRAS突变对预后的影响，建议在治疗决策中考虑KRAS突变状态，特别是在选择是否进行HSCT时。

KMT2A::MLLT4亚组的不良预后：t(6;11)(KMT2A::MLLT4)亚组的KRAS突变频率显著高于其他重排，且该亚组的临床结局较差，提示该亚组可能需要更积极的治疗策略。

研究意义：该结果挑战了传统的细胞遗传学风险模型，将KRAS突变作为KMT2A-r AML治疗决策中的一个重要生物标志物。尽管已有研究报道KMT2A-r AML中RAS通路突变的频率，但其预后意义在不同研究中存在争议。该研究中KRAS突变的重要性在整体队列和移植患者中均被观察到，提示KRAS突变可能通过激活促分裂原活化蛋白激酶通路赋予内在的药物抗性。

结论：该研究对11q23/KMT2A重排AML的全面基因组和临床特征进行了分析，揭示了RAS信号通路突变的相对高频率，以及t(6;11)(KMT2A::MLLT4)亚组的结果一致低于其他重排。此外，研究还证实KRAS突变在不同治疗方式下均可独立预测不良结局。

参考文献

Wu Y, Yuan X, Lai X, et al. KRAS mutation status critically determines the clinical outcome of patients with KMT2A‐rearranged acute myeloid leukemia. Cancer. 2025;e35941. doi:10.1002/cncr.35941

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