随着多发性硬化（MS）诊断标准的不断完善及早期治疗理念的普及，越来越多患者开始长期进行疾病修正治疗（DMT）以抑制疾病的炎症活动和防止残疾进展。然而，长期使用DMT意味着较高的经济负担和潜在的免疫抑制相关副作用。老龄患者的免疫功能逐渐衰退，疾病自身的炎症指征也有减弱趋势，这使得治疗中断的需求逐渐凸显。现有观察性研究提示，年龄较大且疾病稳定者停药后复发风险较低，但高质量随机对照试验数据较少，特别是在年轻和中年患者群体中的数据更为缺乏。此前2023年发布的DISCOMS试验仅涉及55岁以上患者，提示停药后复发率低但未达到非劣效性标准。鉴于此，DOT-MS旨在填补该临床空白，评估广泛年龄段患者DMT停药的安全性。

近日，JAMA Neurology杂志发表了一项多中心、随机、非劣效性DOT-MS临床试验，该试验针对使用首线DMT并在过去5年以上保持炎症稳定的反复发作型MS患者，评估了是否可以安全中断治疗。结果显示，中断DMT患者出现显著炎症复发的比例为17.8%，明显高于持续治疗组，此发现为MS患者治疗管理提供了新的实证依据，尤其针对年轻患者群体的疗效评价具有重要意义。

DOT-MS研究在荷兰14个中心开展。入组条件为≥18岁反复发作型MS患者，过去至少5年无临床复发及无或极少MRI活动（≤1个新T2病灶，或≤3个新T2病灶/10年），正接受首线DMT。患者随机分为继续治疗组和停药组，治疗方案未盲，终点评估者盲法。随访时间计划为最多3.5年，期间定期MRI及临床评估。主要终点为显著炎症性疾病活动，包括临床复发和/或MRI出现≥3个新T2病灶或≥2个强化病灶。研究还采集了血液生物标志物（NfL和GFAP）以探究生物学预警信号。

主要研究结果

1.入组与基本特征

• 163人评估，89人符合纳入标准参与试验，44人继续首线DMT，45人中断治疗。
• 中位年龄54岁（49-59），女性占67.4%，近九成为复发缓解型MS。
• 基线两组特征无显著差异：EDSS评分均为3.1，认知和行走测评相似。

2.试验中断提前终止原因

• 由于停药组显著炎症复发患者数量超过预设安全限值（8/45，17.8%）与继续组（0/44）有统计学差异，委员会决定提前终止。
• 中位随访15.3个月，停药组复发中位时间为12个月。

3.主要终点事件分布

事件类型 继续组人数(%) 停药组人数(%) 显著疾病活动（临床复发和/或显著MRI变化） 0(0) 8 (17.8) 临床复发 0(0) 2 (4.4) 显著MRI活动 0(0) 7 (15.6) 任何MRI病灶活动 1 (2.3) 11 (24.4)

4.炎症复发特征

• 绝大多数异常为MRI影像学表现，临床复发少见，仅2例。
• 新病灶主要为3个以上新T2病灶和/或2个以上强化病灶。
• 停药组中77.8%患者随访结束仍未复发且未重新用药。

5.生物标志物分析

• 基线NfL和GFAP水平无两组差异，停药组有显著炎症复发患者在症状出现前后NfL水平明显升高。
• GFAP无统计学变化。
• NfL水平的变化提示其作为炎症复发的潜在生物指标，但敏感性有限。

6.临床功能及患者报告

• 两组EDSS及认知运动功能评分无显著变化，临床复发事件少未影响整体功能评估。
• 患者自评生活质量及治疗满意度无明显差异，部分患者对停药持积极看法。

7.安全性

• 不良事件及严重不良事件发生率两组相当，无治疗相关严重事件报告。

图1：研究流程示意图

图：复发患者NfL和GFAP动态变化示意图

此次DOT-MS试验显著拓展了多发性硬化稳定患者DMT中断的循证认识。研究判明，即使患者长期临床及MRI均无活动，停药后的炎症复发风险仍不可忽视，尤其是在中青年患者中更为突出。与DISCOMS试验聚焦55岁以上群体不同，DOT-MS涵盖更广年龄段，发现复发风险与年轻及中年患者密切相关。这强调了病情监测的重要性，一旦决定中断治疗，须通过定期MRI与生物标志物联合监测实现早期预警。此外，研究也提示，虽然多数复发病灶以影像学为主，少数临床复发，复发后及时重新用药亦能较好控制病情，支持个体化治疗策略。在临床实践中，应充分权衡长期治疗负担、患者偏好及复发风险，结合临床及辅助检查结果制定动态治疗方案。

梅斯小编观点

该研究填补了关于长期稳定MS患者DMT停药安全性方面的空白，对改善患者生活质量及优化医疗资源使用意义重大。未来研究可聚焦以下方面深入探索：①整合更多前瞻性生物标志物提升复发预测准确性；②延伸观察复发患者重启DMT后的长期预后及最佳管理方案；③探索更多治疗中断的个体化标准，结合人工智能算法辅助临床决策。最终，结合患者价值观与多学科专家共识，推动MS领域精准医疗发展。

原始出处

Coerver EME, Fung WH, de Beukelaar J, et al. Discontinuation of First-Line Disease-Modifying Therapy in Patients With Stable Multiple Sclerosis: The DOT-MS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025;82(2):123-131. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4164

Tags： JAMA Neurology：多发性硬化患者中断疾病修正治疗后复发风险显著升高，年轻群体尤其需警惕