2岁的小乐（化名）原本活泼好动，最近却变得总是跌跌撞撞，不愿走路。家人以为是缺钙，就一顿猛补钙片和维生素D。可奇怪的是，小乐不仅没好转，反而开始走路“像踩棉花”，甚至出现了X型腿。更让人心惊的是，才两岁的小乐，门牙居然松动脱落了！这可把妈妈吓坏了，赶紧带孩子跑了好几家医院。血钙正常、维生素D也不低，但X光一拍，医生愣住了——小乐的骨头密度异常低，骨骼发育严重滞后。

进一步检查发现，小乐碱性磷酸酶（ALP）水平远低于正常儿童的参考值，结合乳牙早脱、骨骼变形、运动发育迟缓，最终确诊为：低磷酸酶症（Hypophosphatasia，HPP）——一种因组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）基因突变引起的罕见骨矿化遗传病。

什么是磷酸酯酶症

磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的遗传性代谢疾病，该病的病因是编码非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)的ALPL基因的功能缺失变异引起组织TNSALP活性低下或消失为特征。目前已经报道了超过400个ALPL基因突变。

临床表现

低磷酸酶症（HPP）是一种由于碱性磷酸酶活性显著降低所导致的遗传性代谢性骨病，其临床表现高度异质，严重程度差异很大。轻者可能仅表现为乳牙早期脱落，重者则可出现严重的骨质异常、反复骨折、肌肉无力，甚至因呼吸衰竭致死。起病年龄对症状表现有显著影响，越早起病往往代表疾病越严重，尤其是围产期和婴儿型HPP预后最差。

骨骼系统异常是HPP最核心的临床特征。乳牙无明显外力下早脱，尤其是下前牙，是患儿最常见和最早期的表现之一。其他骨骼症状包括骨质疏松、身材矮小、骨骼畸形、反复骨折及步态异常等，这些症状多源于骨矿化障碍。成人型患者可因持续性骨痛、肌无力和运动能力下降而影响生活质量。由于骨骼肌附着点的异常，也常见肌无力表现。

HPP还可能累及多个系统，导致神经系统、呼吸系统等症状。神经系统方面，部分婴儿可能因维生素B6代谢障碍引发惊厥和抽搐。重症患儿因胸廓畸形、肺发育不足可出现呼吸困难，严重时甚至致命。此外，部分患者报告有慢性疲劳、关节松弛和广泛性疼痛等症状，进一步加重对生活的影响。

诊断

低磷酸酶症的诊断应基于典型临床表现与实验室检查的综合评估。对于婴幼儿或成人期起病，表现为乳牙早脱、骨软化或佝偻病样改变，同时血清碱性磷酸酶（ALP）活性呈特异性降低的患者，应高度怀疑HPP的可能。患者常伴有癫痫发作、骨骼疼痛、骨骼畸形、反复骨折、肌肉乏力、步态异常及身材矮小等表现，具有一定的临床特征性。

生化检查是诊断的核心。最重要的指标是血清ALP活性显著低于同龄正常参考范围，具有高度特异性。其他常见生化特征包括正常或升高的血钙、磷、25-羟维生素D（25OHD）水平，部分重症患者可合并高钙血症或高尿钙。尿液磷代谢产物（如磷酸乙醇胺、吡哆醛-5-磷酸等）水平升高也可提供支持性信息。

影像学检查对于确认骨骼病变及评估其严重程度至关重要。X线平片可显示出佝偻病或骨软化样改变，包括颅骨钙化异常、长骨干骺端模糊或毛糙、四肢弯曲变形、脊柱侧弯、假骨折线等特征性征象。牙齿脱落与牙根发育异常也可见于影像。

若条件允许，进行ALPL基因突变分析是确诊的金标准。发现功能性突变（尤其是失活性突变）将进一步明确诊断，同时对遗传咨询和家系筛查也具有指导意义。

治疗

低磷酸酶症（HPP）的治疗近年来取得显著进展，酶替代疗法（ERT）已成为核心方法。Asfotase alfa（Strensiq）是首个获批用于HPP的靶向药物，通过补充缺陷的碱性磷酸酶，促进骨矿化，改善骨骼异常，显著降低婴幼儿型HPP的死亡率。目前该药尚未在中国全面上市，仅可在博鳌乐城先行区使用。

成人型HPP尚无标准疗法，但特立帕肽可刺激ALP合成，改善骨折愈合；BPS804能提高ALP活性、促进骨形成并减少骨吸收，具有潜在治疗价值。基因治疗方面已有动物实验尝试，但因安全性问题尚未应用于临床。

总体来看，HPP治疗正从支持性治疗迈向病因靶向干预，未来有望拓展更多有效手段。

参考文献：

[1]许莉军, 姜艳, 夏维波. 低磷酸酯酶症的研究进展，国际内分泌代谢杂志，2015,35 (3):211-214.

[2]赵真, 夏维波, 邢小平, 等. 婴儿型低磷酸酯酶症组织非特异性碱性磷酸酶基因突变检测. 中华内科杂志,2013,52(10):824-828.

[3]Whyte MP,Greenberg CR,Salman NJ, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med, 2012,366(10):904-913.

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