小肠腺癌（SBA）是一种罕见的胃肠道恶性肿瘤，预后较差且治疗选择有限。由于其罕见性，尽管具有独特的分子特征和较差的预后，临床管理通常参照结直肠癌（CRC）。虽然免疫检查点抑制剂（CPI）治疗在错配修复缺陷型（dMMR）CRC中显示出疗效，但关于SBA的数据仍然稀缺，且MMR检测尚未常规开展。研究者对2019年3月至2024年1月期间在哥本哈根大学医院-赫勒夫（Copenhagen University Hospital—Herlev）接受CPI治疗的SBA患者进行了回顾性研究。采用RECIST v1.1标准评估影像学反应，并分析了SBA患者中MMR检测频率及dMMR状态。

在148例SBA患者中，7例接受了CPI治疗。客观缓解率（ORR）为86%，其中1例（14%）完全缓解（CR），5例（71%）部分缓解（PR）。中位无进展生存期（mPFS）为31个月[中位随访时间（mFU）32个月]；中位总生存期（mOS）未达到（mFU 33个月）。总体而言，55%的患者接受了MMR检测，18%的SBA患者为dMMR型。

CPI治疗在dMMR SBA中产生了高且持久的缓解率，支持dMMR作为预测性生物标志物。然而，不一致的MMR检测策略可能会限制患者获得最佳治疗。常规分子谱分析和更广泛的生物标志物发现是扩大CPI适用人群和改善预后的关键。

• SBA在分子水平上与CRC不同，但临床中常采用相似的管理方式；

• 仅55%的SBA患者接受了MMR检测；其中18%被发现为dMMR型；

• CPI治疗后的mPFS为31个月；

• 常规MMR检测对于识别可能从CPI治疗中获益的SBA患者至关重要。

研究背景

小肠腺癌（SBA）是一种罕见的胃肠道癌症，约占所有小肠癌症的三分之一，其余为组织学上混合的类癌、淋巴瘤、肉瘤和神经内分泌肿瘤。诊断时的中位年龄为66岁，性别分布均衡。尽管罕见，但SBA的发病率正在上升，美国每年报告约10,000例新病例。在丹麦，1994年至2010年期间SBA的平均年发病率为每10万人1.10例，年增长率为1.9%。

SBA可根据其原发解剖部位分类，最常见于十二指肠（57.9%），其次是空肠（15.6%）和回肠（10.8%）。手术切除仍是SBA唯一可能治愈的治疗方法，但复发率较高。在晚期疾病情况下，预后仍然较差，5年OS仅为4%，凸显了改善患者管理的未满足需求。

由于发病率低且缺乏随机试验，SBA的临床管理历来参照CRC。目前的建议主要基于回顾性报告和小型II期试验。标准方案（如5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂）在SBA中的mPFS为5.9-7.8个月，而在CRC中为9个月。然而，尽管治疗方法相似，SBA患者的预后更差，这可能反映了潜在的生物学差异。例如，CRC中常见的APC突变在SBA中频率较低（75.9% vs 26.8%）；在BRAF突变的CRC病例中（约占所有CRC的8%），96%为BRAF V600E突变，而该突变在SBA患者中的频率较低（10.6%）。

这些差异不仅限于突变模式，还包括免疫原性，强调了需要针对SBA进行特异性临床和分子分析，以改善精准医疗。

免疫检查点抑制剂（CPI）治疗在局部和晚期错配修复缺陷型（dMMR）及微卫星高度不稳定（MSI-H）CRC中均显示出持久缓解。尽管SBA中的前瞻性数据仍然有限，但越来越多的证据表明，CPI可能对具有MSI-H、dMMR或高肿瘤突变负荷（TMB-H）等分子特征的肿瘤提供类似获益。SBA中存在活跃的免疫微环境，支持了这种潜在获益——其MSI-H频率（12% vs CRC的7.6%）、dMMR频率（20%-30% vs CRC的12%-15%）更高，且TMB-H（9.5% vs 20%）、PD-1表达（23%）和PD-L1表达（19%）也处于显著水平。虽然这些生物标志物与多种恶性肿瘤中的CPI反应相关，但其预测价值因肿瘤类型而异。鉴于SBA的罕见性，回顾性真实世界研究对于建立证据基础以支持SBA特异性生物标志物驱动的治疗策略至关重要。

为填补数据空白，研究者报告了丹麦某中心接受CPI治疗的SBA患者的结局。为明确CPI适用条件，研究者还分析了在该中心接受治疗的所有SBA患者中dMMR的真实世界频率。

研究结果

研究对象：

 

2013年1月至2024年1月期间，共有148例经组织学证实的晚期SBA患者在哥本哈根大学医院赫勒夫院区接受姑息治疗。自2019年3月引入CPI治疗以来，该队列中有7例患者接受了CPI治疗。在接受CPI治疗的患者中，原发肿瘤部位位于十二指肠的占71%，且大部分患者（71%）在开始CPI治疗前接受过化疗。最后一次随访时间为2024年8月1日。患者的基线特征详见表1。

表1

主要研究终点：  

   

CPI治疗的mPFS为31个月[CI：2.73个月-未达到；mFU 32个月]，在分析时mOS尚未达到（中位随访时间33个月）（图1和图2）。ORR为86%（7例患者中有6例），其中5例患者（71%）达到PR，1例达到CR。大部分患者（57%）在首次影像学评估（治疗开始后8周）时即观察到治疗应答。

图1

图2

患者1和患者3虽达到PR，但因与疾病进展无关的轻度毒性反应停止CPI治疗。两名患者后续均出现疾病进展，再次接受CPI治疗后均重新达到PR。截至末次随访，患者3仍在接受积极治疗。患者2的最佳治疗应答为疾病进展，随后转为接受其他全身治疗。患者4达到CR，截至最近一次随访仍无疾病复发。该患者因毒性反应在接受1个周期CPI治疗后停药，后续接受12个周期的减瘤化疗，随后进行手术。对切除标本的病理学评估证实达到CR。

患者5在首次影像学评估时达到PR。治疗10个月后，尽管医生建议继续治疗，但患者因疲劳选择暂停治疗。此后的影像学检查显示肿瘤持续缩小，患者仍在随访中，最新一次检查显示疾病稳定。患者6在首次影像学评估时达到PR，截至末次随访仍对治疗持续应答。

患者7是纳入疗效评估的7例患者中唯一确诊林奇综合征（Lynch syndrome）的患者，因十二指肠大肿瘤接受了胰十二指肠切除术，并接受8个周期的卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）辅助化疗。随访影像学检查怀疑结肠肝曲出现新原发肿瘤，后续经活检证实。患者随后接受了半结肠切除术，后续影像学检查发现小骨盆存在可疑表浅病变，活检证实为十二指肠癌复发。尽管这些表现未达到实体瘤疗效评价标准（RECIST）的疾病进展标准，患者仍接受了10个周期的帕博利珠单抗治疗。治疗期间的影像学评估显示无疾病证据。因轻度毒性反应，患者暂停CPI治疗，在之后一年的CT检查中持续无复发迹象，最终因非癌症相关原因死亡。

7例患者中有3例（42%，即患者1、患者3和患者7）因不良事件停用CPI。其中1例患者（患者4）最终经手术后达到CR，另外2例患者在停药时仅存在毒性反应，无疾病进展。所有7例患者的治疗应答及时间线详见图3。

图3

治疗与不良事件：  

   

CPI治疗的中位周期数为11个（范围：1-38个）。中位随访时间为32.43个月（范围：12.16-58.25个月）。

采用《不良事件通用术语标准》（CTCAE）评估不良事件。5例患者（71%）出现1级毒性反应，1例患者（14%）出现3级不良事件。3例患者（42%）因治疗相关毒性反应停用CPI，其中2例患者（28%）因持续存在2级毒性反应而需终止治疗。不良事件及治疗相关数据汇总详见表2。

表2

次要研究终点：  

   

7例接受CPI治疗的患者均在当地病理科接受了MMR检测。7例患者中有6例接受了MMR蛋白免疫组织化学染色检测，并辅以基于PCR的甲基化分析；剩余1例患者，病理报告中提及了甲基化分析结果，但未记录具体检测方法。上述检测方法常规用于区分散发性与胚系性MMR缺陷，因此有助于鉴别林奇综合征相关病例与散发性dMMR肿瘤。值得注意的是，接受CPI治疗的队列中有1例患者（患者7）确诊为林奇综合征。

2013年以来，哥本哈根大学医院赫勒夫院区共治疗148例晚期SBA患者，其中82例（55%）接受了MMR检测。在接受检测的患者中，15例（18%）被归类为dMMR型，67例（82%）为错配修复正常型（pMMR）。MMR状态分布情况汇总详见表3。

表3

讨 论

本项回顾性真实世界研究表明，CPI治疗在dMMR SBA中具有显著活性，观察到的ORR达86%，mPFS为31个月。尽管这些结果优于已报道的dMMR CRC治疗结局（ORR 43.8%，mPFS 16.5个月），且大幅超过SBA历史化疗疗效（mPFS 5.9-7.8个月），但对这类跨研究比较需谨慎解读。患者选择、治疗场景及肿瘤潜在生物学特征的差异，可能对直接比较结果产生干扰。

然而，在缺乏可靠的SBA特异性前瞻性数据的情况下，这些参考数据为未来研究提供了实用的临床基准。鉴于SBA发病率低且缺乏基于生物标志物分层的试验，临床治疗决策常依赖于从更常见胃肠道恶性肿瘤中推断的结论。本研究结果强调了MMR状态作为SBA中CPI治疗预测性生物标志物的重要性，并为进一步探索CPI在这一罕见癌症群体中的应用提供了依据。

已有多项研究证实，CPI在除CRC外的dMMR/MSI-H胃肠道癌症中同样具有疗效。在KEYNOTE-158试验中，共纳入351例MSI-H/dMMR非CRC恶性肿瘤患者，其中25例（7.4%）为SBA。SBA患者的ORR为48.0%（95%CI：27.8%-68.7%），高于整个队列的30.8%（95%CI：25.8%-36.2%）。在SBA患者中，4例（16%）达到CR，8例（32%）达到PR。整个队列的mPFS为3.5个月、mOS为20.1个月，而SBA患者的结局显著更优：mPFS为23.4个月（4.3个月-未达到（NR）），mOS未达到（16.2个月-NR）。

ZEBRA试验是一项Ⅱ期研究，评估帕博利珠单抗在40例SBA患者（不考虑MMR状态）中的疗效，结果显示ORR为8%，DCR为38%，mPFS为3.35个月。该研究中4例患者确诊为MSI-H，其中2例达到PR且PFS达28.5个月——这表明尽管样本量较小，但在这一基于生物标志物定义的亚组中，患者仍能从治疗中获得显著获益。

在一项探索性Ⅱ期研究中，Cardin等人评估了阿维鲁单抗（抗PD-L1抗体）在5例SBA患者中的疗效，报告DCR为80%，2例（40%）达到PR，其中1例为MSI-H型。近期，Moreau等人开展了一项双向性多中心研究，在133例dMMR/MSI-H非结直肠消化道癌症患者（含36例SBA）中比较CPI与化疗的疗效。结果显示，CPI治疗的ORR显著更高（60.7% vs 26.3%），且PFS显著改善（风险比0.227，P<0.01）。值得注意的是，在单变量分析中，SBA是唯一与疗效改善相关的肿瘤类型；此外，在治疗线数较早时使用CPI，疗效往往更优。

在此背景下，本研究报道了在不同临床场景中接受治疗的真实世界dMMR SBA队列的疗效：ORR达86%，mPFS为31个月。这些结果优于此前报道的数据，提示SBA可能是对CPI治疗应答特别显著的胃肠道肿瘤亚型。然而，样本量较小（n=7）及回顾性非随机设计本身限制了结果的普适性，也反映了dMMR SBA的罕见性。尽管本研究结果显示出良好的临床活性，但应将其视为探索性和产生假说的依据，而非确定性结论。

尽管本研究支持基于生物标志物的治疗策略，但其分子谱分析范围存在局限性。MSI状态、PD-L1表达及TMB未作为常规检测项目，因此无法获取相关数据——这一局限反映了真实世界临床实践中的客观情况，而非这些指标在临床中无关紧要。然而，本研究中此类数据的缺失凸显了当前未被满足的迫切需求，也进一步证明了对SBA进行更广泛分子特征分析的必要性。

在本研究队列中，42%（n=3）的患者因毒性反应或治疗相关负担停用CPI。其中1例患者出现3级结肠炎和2级肝炎，导致永久性停药；经皮质类固醇治疗后症状迅速缓解，且因疾病持续控制未重新启用CPI。另外2例患者停药的原因是累积毒性反应和生活质量考量，而非严重不良事件：1例患者报告持续疲劳，另1例出现轻度免疫相关性关节炎（通过低剂量泼尼松（5mg）控制）。这2例患者的停药决策均由医患共同制定。值得注意的是，其中1例患者在疾病进展后重新接受CPI治疗，截至末次随访仍在治疗中，未再次出现需使用类固醇的情况或限制治疗的毒性反应。所有免疫相关不良事件详见表2。

尽管MMR检测在CRC中已成为标准流程，但目前SBA尚无类似检测策略，且欧洲指南中也未推荐此项检测——尽管此前已有研究主张对SBA进行更广泛的分子评估，且最新更新的美国NCCN指南已将其纳入推荐。在本研究队列中，仅55%的患者接受了MMR检测，这意味着大量可能从CPI治疗中获益的患者或错失治疗机会。在接受检测的患者中，18%为dMMR型，这一比例与此前报道一致，且高于CRC中的dMMR发生率。研究者观察到，该中心内接受MMR检测的患者数量总体呈上升趋势，未检测患者比例从2016年的67%降至2023年的19%（表3）。基于这一趋势、此前报道的dMMR发生率范围（最高达35%），以及本研究和其他研究中观察到的dMMR SBA患者86%的CPI治疗应答率，研究者估计约15%的晚期SBA患者可能从免疫治疗中获益。需注意的是，并非所有dMMR病例均为散发性。

这些发现强调，需对SBA患者进行系统性MMR检测，以识别这一具有重要临床意义的患者亚组。

鉴于识别dMMR肿瘤的临床重要性，研究者强烈主张对SBA患者进行常规的初始MMR检测，且最好在确诊时、启动肿瘤治疗前完成。正如CRC中的标准实践，早期检测有助于及时识别符合免疫治疗条件的患者，并为制定最佳治疗方案提供支持。尽管目前仍存在实际障碍（如报销政策不统一），但随着分子诊断技术日益融入常规临床实践，这些挑战正逐步得到解决。基于本研究及其他研究的结果，将MMR检测纳入SBA的国家和国际指南具有充分的合理性。

尽管dMMR/MSI-H仍是目前公认的SBA中CPI治疗应答的主要生物标志物，但已有数据表明，免疫治疗获益可能不限于这一亚组。在ZEBRA试验和Cardin等人的研究中，部分未确诊dMMR或MSI-H的患者仍观察到CPI治疗应答，这提示可能存在其他预测因素。此外，有报道称相当比例的SBA病例（包括pMMR肿瘤）存在PD-L1表达，且在肿瘤细胞和免疫细胞中均检测到表达，这表明SBA中存在活跃的免疫微环境。这些发现与CRC中的观察结果相似——在CRC中，部分pMMR/微卫星稳定型肿瘤即使不携带已知预测标志物（如TMB-H、POLE突变），也表现出对CPI的治疗应答。综上，这些数据表明，有必要将SBA的分子谱分析范围从dMMR扩展到更多维度，以发现新的生物标志物；同时，通过更精细的患者亚组分类，使更广泛的患者群体从免疫治疗中获益。

本研究结果证实，dMMR是SBA中具有临床应用价值的生物标志物，CPI治疗可带来高应答率和持久获益。尽管如此，MMR检测的应用仍不规范，这可能导致罕见癌症群体错失潜在治疗机会。鉴于近期NCCN指南更新，以及CPI在dMMR以外人群中显示出的治疗活性迹象，应优先推进SBA的常规分子谱分析。更广泛的生物标志物探索（包括TMB、POLE/POLD1突变及免疫谱分析）可能进一步优化患者筛选、扩大CPI治疗适用范围，并为其余患者提供基于分子特征的替代治疗方案指导。这些数据为以下两方面提供了依据：一是开展覆盖所有已获批生物治疗靶点的系统性全面检测；二是开展前瞻性试验，以建立基于生物标志物指导的SBA免疫治疗管理策略。

参考文献：

Døssing, R.H. et al. The value of MMR characterization and efficacy of checkpoint inhibitor in patients with small-bowel adenocarcinomas: a retrospective real-world cohort study. ESMO Rare Cancers, Volume 0, Issue 0, 100030

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