【亮点提要】

• 研究首次大规模评估了GLP-1受体激动剂与自杀意念、自残及自杀风险的关联。
• 通过与DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂两个药物对照组比较，发现GLP-1受体激动剂并不增加自杀相关风险。
• 本研究涵盖不同亚组和敏感性分析，为GLP-1受体激动剂的精神安全性提供重要临床依据。

研究概述

本研究发表在《British Medical Journal》(BMJ) ，由加拿大蒙特利尔犹太综合医院及麦吉尔大学多学科团队联合完成。该队列研究利用英国CPRD数据库及多重联结数据，选取首次使用GLP-1受体激动剂与两类比较组（DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂）的2型糖尿病患者，分析两药物组自杀意念、自残及自杀的发生率。结果表明，经过充分校正混杂因素后，GLP-1受体激动剂不显著增加自杀风险，较好地打消了社会及监管机构对于GLP-1受体激动剂精神安全性的忧虑。

研究背景

GLP-1受体激动剂作为近年来治疗2型糖尿病的重要药物，不仅改善血糖控制，同时在心肾保护及降低全因死亡率方面表现优异。然而，自2023年起，部分监管机构（如欧盟药品管理局、美国FDA）接获关于GLP-1受体激动剂与自杀意念及自伤行为潜在关联的安全信号，引发广泛关注。虽临床试验未报告明显安全隐患，但因试验样本量有限且群体选择性偏倚，观测性研究结果多样且存在干扰因素，亟需基于真实世界的大规模研究予以解析。本研究旨在填补该知识空白，确保患者服用GLP-1受体激动剂的精神安全保障。

研究方法

本研究设计两个“主动对照、新发用户”队列研究。纳入标准为首次处方GLP-1受体激动剂（杜拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽（排除治疗肥胖的3mg剂量）、利西那肽、司美格鲁肽）或比较组之一（DPP-4抑制剂包括阿洛格列汀等；SGLT-2抑制剂包括卡格列净等），使用期间持续用药。队列分别覆盖2007-2020年（GLP-1 vs DPP-4）和2013-2020年（GLP-1 vs SGLT-2）患者。数据源包括英国CPRD GOLD及Aurum数据库，辅以HES及ONS的住院与死亡登记数据。排除<18岁、无足够医疗记录、不明确糖尿病类型或存在禁忌证者，随访至发生终点、不续服、死亡或截止日期。主要终点为自杀意念、自残入院及完成自杀的复合指标；次要终点则进行个别分析。

统计分析采用倾向评分细分层加权拟合Cox比例风险模型，控制混杂。多重敏感性分析确保结果稳健。

研究结果

1. GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂比较队列

• 入组人数：36,082名GLP-1受体激动剂新发用户，234,028名DPP-4抑制剂新发用户。中位随访时间分别为1.3年和1.7年。
• 调整前：GLP-1组自杀相关事件发生率显著高于DPP-4组（3.9 vs 1.8/1000人年；HR 2.08，95%CI 1.83-2.36）。
• 调整后：校正潜在混杂因素后风险显著下降，Hazard Ratio接近1（1.02，95%CI 0.85-1.23），提示无统计学升高风险。

2. GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂比较队列

• 入组人数：32,336名GLP-1受体激动剂新发用户，96,212名SGLT-2抑制剂新发用户。两组中位随访时间均为1.2年。
• 调整前：GLP-1组自杀相关事件发生率仍显著高于SGLT-2组（4.3 vs 2.7/1000人年；HR 1.60，95%CI 1.37-1.87）。
• 调整后：同样无显著风险升高（HR 0.91，95%CI 0.73-1.12）。

3. 次要终点（自杀意念、自残及自杀）分开分析均显示相似趋势，调整后均无风险增加迹象。

4. 多重敏感性及亚组分析

• 研究考察药物类别、年龄、性别、肥胖程度、精神病史等可能对结果的修饰作用，均未发现显著异质性。
• 不同用药持续时间、不连续治疗及多重插补方法均支持主要结论。
• 数组敏感性分析暗示结果需极端未测混杂因素结合才可能被扭曲，强化结果的可靠性。

主要结果汇总表（GLP-1 vs DPP-4）

终点 药物组             事件数        人年 调整前发病率(‰) 调整后发病率(‰)(95%CI) 调整前HR (95%CI) 调整后HR (95%CI) 复合终点（自杀意念、自残、自杀） DPP-4 1087 599271 1.8 3.7 (3.6-3.9) 1.00 1.00   GLP-1 301 77377 3.9 3.9 (3.5-4.4) 2.08 (1.83-2.36) 1.02 (0.85-1.23) 自杀意念 DPP-4 679 599987 1.1 2.4 (2.3-2.6) 1.00 1.00   GLP-1 192 77504 2.5 2.5 (2.1-2.6) 2.15 (1.83-2.53) 1.00 (0.79-1.26) 自残 DPP-4 464 600374 0.8 1.7 (1.6-1.8) 1.00 1.00   GLP-1 129 77604 1.7 1.7 (1.4-2.0) 2.06 (1.69-2.50) 0.94 (0.70-1.25) 自杀 DPP-4 26 601196 0.04 0.1 (0.07-0.1) 1.00 1.00   GLP-1 6 77807 0.08 0.1 (0.03-0.2) 1.72 (0.71-4.18) 0.77 (0.19-3.03)

图：GLP-1 vs DPP-4 复合终点加权累计发病率曲线

研究价值与意义

这项大型、覆盖真实临床场景的队列研究为GLP-1受体激动剂的精神安全性提供了强有力的支持。既往个别药监报告及小规模研究诱发的担忧，通过本研究得以有效澄清。鉴于GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病及肥胖管理中的广泛应用和重要性，本研究结论有助于临床医生和患者树立合理用药信心，避免在缺乏依据的恐慌中停药或治疗不足。研究还创新地采用了双重对照组设计（DPP-4抑制剂及SGLT-2抑制剂），减少了混杂偏倚，结果稳健。尽管观察性设计存在一定固有限制，但多重敏感性分析及倾向评分加权极大降低了偏倚风险。未来研究可进一步探讨不同GLP-1受体激动剂的心理健康长期影响及潜在机制，特别是在精神病高风险患者中的安全性监测。

梅斯编辑点评

这项研究填补了当前对GLP-1受体激动剂精神安全性认知的空白，尤其是在2型糖尿病患者人群中。充分利用高质量的数据库及严谨方法，团队控制了大量混杂因素，增强了结论的可信度。临床医生在选择降糖药物时，关于精神病风险的顾虑一大缓解。未来研究应聚焦于细化患者亚群，如有精神病史患者的个体化风险评估及机制探索。此外，随着新型GLP-1受体激动剂上市，其心理安全性仍需持续监测。

原始出处
Shapiro SB, Yin H, Yu OHY, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of suicidality among patients with type 2 diabetes: active comparator, new user cohort study. BMJ. 2025;388:e080679. doi:10.1136/bmj-2024-080679.

Tags： 自杀风险争议终结？BMJ真实世界研究证实：GLP-1 受体激动剂不增加 2 型糖尿病患者自杀风险