口腔白斑病（OLK）是一种常见的潜在恶性口腔疾病，恶性转化风险高。虽然光动力疗法（PDT）为OLK提供了一种微创治疗，但一些患者对PDT表现出耐药性，尚不清楚其发生机制。

2025年6月10日，四川大学李敬、曾昕、李太文共同通讯在EMBO Molecular Medicine在线发表题为“NRF2 modulates WNT signaling pathway to enhance photodynamic therapy resistance in oral leukoplakia”的研究论文，该研究旨在确定驱动OLK中PDT耐药的关键调节途径。OLK样品（3个PDT敏感，3个PDT耐药）的单细胞RNA测序显示耐药组织中NRF2显著上调。

两个独立队列（n=117）的研究就证实，PDT耐药病例中p-NRF2水平显著升高，对治疗反应具有很强的预测能力（AUC>.8）。从机制上讲，NRF2促进CTNNB1转录，激活WNT信号，调节活性氧反应，并调节角质化，共同导致PDT耐药。在4NQO诱导的OLK小鼠模型中，NRF2抑制联合PDT有效逆转OLK病变并恢复粘膜组织学。上述发现证明p-NRF2是引导OLK患者PDT治疗的潜在生物标志物，NRF2通过WNT信号通路介导PDT耐药，并强调了NRF2抑制是提高PDT疗效的有效策略。

口腔黏膜白细胞病（OLK）是临床实践中最普遍的口腔潜在恶性疾病（OPMD）。据报道，其患病率为0.5%至3.46%，世界范围内恶性转化率为1%至9.7%。OLK患者恶性转化的风险是普通人群的40.8倍。传统的治疗方法包括药物治疗、激光治疗、手术切除等。无论是单独应用还是联合应用，这些疗法都存在疗效有限、复发率相对较高、耐药性发展、术后疤痕风险、口腔功能损害等局限性，在某些情况下给面部美学和整体生活质量带来负面影响。虽然皮质类固醇和其他药物等局部治疗可以有效缓解口腔扁平苔藓（OLP）的症状和口腔粘膜下纤维化（OSF），但在实现长期疾病控制和降低恶性转化风险方面的功效仍然有限。治疗的局限性不仅增加了患者的身心负担，还导致社会经济成本的显著增加。因此，制定高效、副作用最小的治疗策略对于改善OLK患者的预后和生活质量以及更有效地预防癌前病变至关重要。

光动力疗法（PDT）作为一种非侵入性治疗方法，在OLK和其他OPMD的治疗中显示出独特作用。PDT利用特定波长的光来激活光敏剂，从而产生细胞毒性活性氧（ROS），最终导致选择性吸收光敏剂的恶性细胞或肿瘤细胞死亡，从而减少或消除病变。PDT是OLK最有效的治疗方法之一，适用于所有类型的OLK，尤其是异质性OLK、中度至重度上皮发育不良和病灶组织中Ki67高表达的OLK。研究表明，PDT不仅对OLK治疗意义重大，还在OLP等其他OPMD的癌前病变方面显示出治疗效果。据报道，PDT可有效缓解难治性糜烂性OLP的溃疡症状并提高OSF患者的张口能力。尽管PDT在OPMD治疗方面潜力巨大，但治疗效果仍不理想，只有60%的OLK患者反应良好，且很大一部分表现出抵抗力，必须深入研究PDT耐药的潜在机制以改善治疗结果。PDT耐药机制的研究主要集中在肿瘤上，尤其是非口腔肿瘤，很少有研究调查OLK的疾病特异性耐药机制。因此，为降低OLK患者的恶性转化率，提高其生存率和生活质量，必须研究OLK患者PDT耐药的机制，寻找预测PDT疗效的生物标志物，并建立准确的预后评估系统。

图1 单细胞转录组分析强调了上皮细胞在OLK PDT耐药中的重要性（摘自EMBO Molecular Medicine）

尽管PDT在OPMDs治疗中的应用越来越多，但其临床转化仍受到不清楚耐药分子机制以及缺乏用于预测治疗反应和促进患者分层的生物标志物的限制。为解决上述限制，该研究通过全面、多维的方法系统地研究了OLK中PDT耐药的细胞和分子决定因素。作者使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来识别导致OLK中PDT耐药的细胞类型和标志物。证明上皮细胞是抵抗PDT的关键细胞亚群，并确定了NRF2，特别是磷酸化形式p-NRF2，是OLK中PDT反应的可靠预测因子。

从机制上讲，NRF2与CTNNB1启动子区的功能性抗氧化反应元件（ARE）位点结合，驱动β-CATENIN的转录激活，随后激活WNT信号通路。NRF2通过调节WNT信号通路、重塑细胞抗氧化反应和调节OLK细胞的角化过程来促进PDT耐药。此外，作者发现NRF2抑制剂Brusatol显著增强了PDT治疗OLK的疗效。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00256-w

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