胶质瘤起源于神经胶质细胞，是常见的原发性颅内肿瘤。由于预后差异显著，最新的WHO分类综合形态学特征、基因变异等信息，将胶质瘤主要分为成人弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤和局限性胶质瘤等大类，用于辅助预后评估，指导治疗。

近期，1例67岁女性患者，病理诊断符合成人型弥漫性胶质瘤，非特指（NOS）（WHO 3级），建议外院行分子检测进一步明确诊断。因此，采集肿瘤组织+对照血样本，送检我司脑肿瘤460基因检测，检出H3-3A（又称H3F3A）K28M（K27M）突变。若病灶位于中线，考虑可能为儿童型弥漫性高级别胶质瘤，弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型，CNS WHO 4级，提示预后不良。

图1 患者病理诊断及基因变异检测结果

一、胶质瘤分类分级及分子特征

2021中枢神经系统肿瘤WHO分类，首先根据胶质瘤的生长方式，将其分为弥漫性胶质瘤和局限性胶质瘤。然后，根据主要人群的初诊年龄，又将弥漫性胶质瘤分为成人弥漫性胶质瘤和儿童弥漫性胶质瘤^[1]。需要说明的是，儿童型肿瘤系指主要发生于儿童的肿瘤，发病年龄是其生物学特征之一，但并非诊断标准。儿童型肿瘤同样可发生于成人，特别是青年^[2]。

图2 2021年WHO分类关于胶质瘤的细分类别

分子信息对于胶质瘤的分类分级越来越重要，患者的诊断报告需综合不同类型数据信息。WHO分类推荐整合和分层诊断的运用，即使是不包含分子术语的诊断，也可能需要分子特征来辅助诊断。因此，对于胶质瘤患者的诊断报告，首先是一个整合诊断结果，综合了组织学、分子变异等信息，然后分层展示组织学、分子和其他关键信息^[1]。

图3 不同胶质瘤的关键基因、分子及信号转导通路改变

二、弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型的诊断标准

弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型患者，预后很差，2年生存率＜10%。WHO分类关于该类型患者的基础诊断标准为：①弥漫性生长的胶质瘤；②H3K27me3蛋白表达缺失；③中线解剖学位置；④存在H3 K28M（K27M）或K28I（K27I）突变、或者存在EGFR突变或扩增变异、或者EZHIP蛋白过表达伴H3K27野生型、或者符合弥漫性中线胶质瘤甲基化谱特征。理想诊断标准为：分子检测结果能够区分H3.3K28（K27）、H3.1K28（K27）和H3.2K28（K27）变异^[3]。

图4 WHO分类关于弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型的基础和理想诊断标准

H3K27突变主要发生于H3.3（编码基因H3F3A）和H3.1（编码基因HIST1H3B/C），其中H3F3A突变率约为HIST1H3B/C的3倍，且预后更差^[3]。H3.2 K27变异发生在HIST2H3C基因，非常罕见。一项临床研究分析了183例不同病灶位置的儿童高级别胶质瘤患者的H3K27突变情况。结果表明，H3.3K27M突变仅发生在中线解剖学位置，而H3G34R/V局限于大脑半球位置。H3.1K27M和H3.2K27M，以及H3.3K27I仅在脑桥解剖学位置检出^[4]。

图5 H3K27突变常见于H3.3和H3.1，H3.2罕见

四川大学华西医院病理科团队回顾性分析了164例诊断为H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤患者的临床和分子特征。结果表明，94例为成人（＞18岁），70例为儿童（≤18岁），152例（92.7%）患者检出H3.3K27M突变，12例（7.3%）检出H3.1K27M突变。成人患者的H3.3K27M突变发生率高于儿童，总生存期也好于儿童^[5]。

图6 164例中国弥漫中线胶质瘤伴H3K27M突变患者的临床病理特征

我司脑胶质瘤1299基因检测覆盖了辅助弥漫中线胶质瘤伴H3K27变异诊断的相关基因，即H3F3A、HIST1H3B/C、HIST2H3C以及EGFR。若仅考虑常见基因突变H3F3A、HIST1H3B和EGFR，也可以送检脑肿瘤460基因检测、胶质瘤272plus基因检测、胶质瘤39基因检测。成人胶质瘤患者也需检测H3K27相关基因变异，辅助精准分子及预后评估。

表1 组蛋白H3部分变体对应的基因及其别名

参考文献：

[1]申楠茜, et al. "2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类概述." 放射学实践 36.7(2021):14.

[2]孙崇然,许晶虹,张布衣,等.2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(第五版)儿童型弥漫性胶质瘤分类解读[J].中国现代神经疾病杂志, 2021,021(009):791-803.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2021.09.009.

[3]姚小红, 侯仰昊, 平轶芳等.第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类儿童型高级别胶质瘤解读 [J] . 中华病理学杂志, 2023, 52(2) : 112-116. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.

[4]Castel, David et al. “Histone H3F3A and HIST1H3B K27M mutations define two subgroups of diffuse intrinsic pontine gliomas with different prognosis and phenotypes.” Acta neuropathologica vol. 130,6 (2015): 815-27. doi:10.1007/s00401-015-1478-0

[5]Zheng, Linmao et al. “Diffuse Midline Gliomas With Histone H3 K27M Mutation in Adults and Children: A Retrospective Series of 164 Cases.” The American journal of surgical pathology vol. 46,6 (2022): 863-871. doi:10.1097/PAS.0000000000001897

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