CD19/22 CAR-T

CAR-T细胞疗法是治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的重要突破，但存在抗原逃逸和毒性问题。克服CAR-T细胞治疗后抗原丢失的策略之一是同时靶向癌细胞上的多个抗原，从而减少抗原逃逸的可能性。除了CD19之外，CD22作为一种泛B细胞标志物也显示出临床疗效。

双靶点CAR-T的策略有串联或环状CAR-T、双顺反子CAR-T、共转导CAR-T和单靶点CAR-T联合给药等，其中双价环状双靶点CAR T细胞方法具有成本效益高、能够产生更均质的细胞产品以及优化的效力。此外，与联合使用两种单独的CAR-T细胞产品或串联CAR不同，双价环状CAR-T细胞中的每一个转导细胞都可以同时靶向两个靶点。

国内学者开发了一种同时靶向 CD19 和 CD22 的全人源、二价环状双靶点CAR-T(CT120)，并开展了一项开放标签、单中心、单臂 I/II 期试验，以评估其在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 (R/R NHL) 患者中的疗效和安全性。研究近日发表于《Journal of Translational Medicine》，通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）黄亮教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院周晓曦教授。

研究设计&结果

研究设计：该开放标签、单中心、单臂I/II期研究分为剂量递增(DL1: 1 × 10⁶ cells/kg, DL2: 2 × 10⁶ cells/kg, DL3: 3 × 10⁶cells/kg)和剂量扩展(DL1: 2 × 10⁶ cells/kg)两个阶段，纳入接受过≥2线治疗的CD19和CD22阳性R/R NHL患者。研究中的第二代 CAR 含有全人源抗 CD19 78 scFv 和抗CD22 80 scFv，其次是CD8α铰链和跨膜结构域、4-1BB共刺激和CD3ζ活化结构域。清淋方案为氟达拉滨和环磷酰胺。主要终点wieldCT120的安全性和耐受性，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。

患者特征：共筛选29名患者，其中23名完成CT120输注，中位年龄51岁，男性占56.5%。患者主要是弥漫大B细胞淋巴瘤。87.0%（20/23）为III期或IV期，60.9%（14/23）在单采时IPI评分≥3。14/21名具有高危细胞遗传学特征，包括del(17p)或TP53突变、双打击、CD58突变、NOTCH1突变和MYD88突变。13/23名接受过≥4线治疗；2名患者接受过自体干细胞移植，1名患者接受过鼠源CD19 CAR-T治疗。

疗效及影响因素：3个月ORR为56.5%，完全缓解（CR）率为39.1%，部分缓解（PR）率为17.4%；最佳ORR为65.2%，包括CR 56.5%和PR 8.7%；CR患者中仅有2例复发或进展。共11例(47.8%)患者进展，中位至进展时间为1.91个月。复发患者中未观察到CD19/CD22表达丢失。中位PFS为23.95个月，中位OS未达到；12个月PFS率为54.66%，12个月OS率为77.34%；24个月PFS率为49.69%，OS率为72.51%。在3个剂量组中未观察到对缓解、PFS或 OS 的剂量依赖性影响；预后不良因素包括大包块(≥ 7.5 cm)、高IPI评分、多发结外病灶或MYD88突变。

安全性：CRS发生率87.0%，其中82.6%为1-2级，仅1例（4.3%）为3级，未观察到ICANS。

免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）：大致将ICAHT分为三个阶段：CAR-T细胞输注前、早期ICAHT（0-30天）及晚期ICAHT（30天后）。晚期中性粒细胞减少症（30天后）发生率为78.3%。中性粒细胞恢复表型方面，4例患者（17.4%）迅速恢复且没有第二次下降，13例患者（56.5%）经历了间歇性恢复，随后中性粒细胞绝对计数（ANC）再次降至1000/μL以下，6例患者（26.1%）出现持续性重度中性粒细胞减少症（ANC < 500/μL），持续时间达14天以上。大多数患者的中性粒细胞减少症呈双相模式，在第3周左右出现间歇性恢复。在接受细胞治疗后，22例患者（95.7%）出现了血小板减少症，其中11名患者（47.8%）出现重度血小板减少症；包括8例患者出现持续时间达30天医生的重度血小板减少症。与中性粒细胞减少症不同，血小板减少症呈现出单相模式，在第二个月出现单一的、持续时间较长的低谷。CT120输注后所有患者都出现贫血，包括6例3-4级贫血；重度贫血的患者往往预后更差；6例3-4级贫血的患者中有4例最终出现疾病进展。

CT120的药代动力学：除了接受过鼠源CD19 CAR-T细胞治疗的那例患者，所有患者均扩增良好。CAR-T细胞持续时间更长的患者显示出更好的ORR，而Cmax或AUC0-28无影响。此外，最大循环CT120≥中位值或CT120持续时间≥中位值的患者在PFS方面显示出临界统计学获益。

总结

CT120输注在治疗复发/难治性NHL患者中表现出良好的疗效和安全性，显著降低了抗原逃逸相关的复发。

CT120的疗效和安全性可能源于其全人源设计，减少了免疫原性和毒性，同时双靶点设计减少了抗原逃逸的可能性。

高IPI评分、多发性结外病变和MYD88突变是预后不良的预测因素。

CT120在体内外均显示出良好的抗肿瘤活性和持久性，且未观察到CD19/CD22表达丢失的复发病例，表明CT120可有效克服抗原逃逸问题。

参考文献

Wang, H., Wang, G., Li, T. et al. Efficacy and safety of a novel CD19, CD22 dual-targeted fully human loop bi-CAR-T for the treatment of relapsed/refractory B cell non-Hodgkin lymphoma. J Transl Med 23, 630 (2025). https://doi-org.ctust.aliya.filescenter.top/10.1186/s12967-025-06567-3https://translational-medicine-biomedcentral-com.ctust.aliya.filescenter.top/articles/10.1186/s12967-025-06567-3#citeas

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