肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种以肺小动脉重构、血管腔狭窄与右心衰竭为特征的严重肺血管疾病。尽管近年来对PAH发病机制的研究取得了长足进展，但其确切病因及分子机制仍未完全阐明，尤其是DNA损伤修复障碍在PAH发生中的作用尚未被系统解析。已有临床观察提示，接受烷化剂类化疗药物治疗的患者中，部分可继发肺动脉高压，提示DNA损伤修复障碍可能参与其中。Fanconi贫血（Fanconi Anemia, FA）通路是机体应对烷化剂及DNA交联损伤的核心机制，其功能障碍是否与PAH发病相关，尚缺乏直接证据。本研究围绕FA互补基因L（Fancl）功能缺陷对PAH发生的作用及机制进行了系统探讨，揭示了Fancl缺陷通过DNA损伤及信号通路异常激活促进PAH发生，并提出了针对Fancl的基因及药物干预策略，拓展了PAH分子靶向治疗的新思路。

本研究采用基因敲除与过表达动物模型，结合单细胞转录组学、生化检测及体内外功能实验，系统分析了Fancl在PAH发生发展中的作用。首先，利用肺组织单细胞RNA测序数据库对特发性PAH（Idiopathic PAH, IPAH）患者与健康对照的内皮细胞进行差异分析，发现IPAH患者内皮细胞中FANCL基因表达水平显著下调。进一步采用临床肺组织标本、PAH患者来源的肺动脉内皮细胞（Pulmonary Arterial Endothelial Cells, PAECs）以及野百合碱（Monocrotaline）诱导PAH大鼠模型验证了该结果，提示Fancl低表达可能参与PAH发病。

为探讨Fancl缺陷是否直接诱导PAH，本研究构建了FA互补基因L敲除小鼠（Fanclkf/kf）模型。观察发现，Fanclkf/kf小鼠在无外源性诱导条件下即可自发性发生PAH，表现为肺血管阻力增高、右心室肥厚及肺小动脉内膜增厚，伴随显著的PMVECs DNA损伤与凋亡。进一步将Fanclkf/kf小鼠暴露于烷化剂丝裂霉素C，结果发现其较野生型小鼠对PAH更为敏感，肺血管病变与右心功能损害加重，提示Fancl缺陷可显著降低小鼠对DNA损伤应激的耐受性，进而诱发和加重PAH病理进程。

针对Fancl缺陷引发PAH的病理机制，本研究对Fanclkf/kf小鼠PMVECs进行转录组测序，发现其骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein, BMP）信号通路显著下调，而转化生长因子β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）信号通路异常激活。BMP信号通路作为经典的PAH保护机制，调控肺血管内皮细胞增殖及凋亡平衡，其抑制状态与PAH密切相关。TGF-β信号异常激活则可促进血管内皮损伤及纤维化反应，加速血管重构过程。上述信号紊乱提示Fancl缺陷可能通过打破BMP/TGF-β信号平衡，介导DNA损伤诱发PAH。

为进一步验证Fancl在PAH中的致病作用及干预价值，研究团队采用腺相关病毒9（AAV9）介导的Fancl基因过表达（AAV-Fancl）策略，对Fanclkf/kf小鼠进行体内基因补充治疗。结果显示，AAV-Fancl显著缓解了Fanclkf/kf小鼠的PAH病理表现，改善肺血管重构，降低右心室收缩压，减少PMVECs DNA损伤与凋亡。同时，AAV-Fancl亦可恢复BMP信号通路活性，抑制TGF-β异常激活，提示基因修复能够逆转因Fancl缺陷引发的病理改变。此外，应用临床常用DNA损伤保护剂氨磷汀（Amifostine）亦能部分缓解Fanclkf/kf小鼠PAH病变，进一步佐证DNA损伤修复障碍在PAH发病中的关键作用。

综上所述，本研究首次证实Fancl缺陷通过诱导肺血管内皮DNA损伤、破坏BMP/TGF-β信号平衡，促进PAH发生发展。Fancl基因缺陷不仅可导致自发性PAH，还可显著增强烷化剂诱导PAH的易感性。AAV-Fancl基因治疗及氨磷汀药物干预均可有效逆转上述病理表型，提示Fancl可能成为DNA损伤相关PAH的新型治疗靶点。考虑到部分接受烷化剂类化疗的患者存在继发PAH风险，本研究成果对指导相关患者PAH防治及靶向治疗具有重要临床意义。

本研究系统阐明了DNA损伤修复障碍在PAH发病机制中的作用，拓展了PAH分子机制新认识，提示针对DNA损伤修复的分子靶向策略有望成为PAH治疗新方向，值得在后续临床及转化研究中深入探索。

原始出处：

Liu S, Shan X, Sun Y, Chen H, Feng H, Mo S, Bao C, Zhu J, Zhang Z, Wei F, Bai X, Xu R, Lai J, Luo H, Zhang C, Luo X, Jiang Q, Chen Y, Zhou Y, Tang H, Xu L, Lu W, Guo R, Liu C, Yang Z, Yuan JX, Xu X, Xu D, Wang J, Yang K. Deficient FANCL Predisposes Endothelial Damage: A New Therapeutic Target for Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Jun 6. Epub ahead of print. PMID: 40479584.

Tags： Am J Respir Crit Care Med：Fancl缺陷促进肺动脉高压发生，一种DNA损伤相关肺动脉高压的新型治疗靶点