背景：

术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）是非心脏手术后常见的问题。术后疼痛广泛存在，部分患者甚至可能会发展为慢性术后疼痛（CPSP）。术后疼痛与POD或POCD之间的关联在生物学具有合理性。本系统综述旨在评估在接受非心脏手术的成年人中，急性术后疼痛或CPSP与POD或POCD之间的关联。

方法：

本研究遵循系统综述和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南，检索了MEDLINE、EMBASE、Cochrane、CINAHL和PSYCHINFO数据库，检索截止日期为2023年5月。纳入各类语言的队列研究、病例对照研究和横断面研究。由两位评审者独立进行文献筛选与数据提取，并使用CLARITY工具和JoannaBriggs研究所（JBI）检查表评估偏倚风险。采用GRADE方法评估证据确定性。在数据可合并的情况下，采用随机效应模型进行荟萃分析以汇总研究结果。

结果：

通过分析了30项研究（超过9000名参与者），评估了急性术后疼痛与POD/POCD之间的关系。剂量-反应荟萃分析发现，术后疼痛强度与POD发生有关（每单位疼痛强度的校正相对风险[aRR]为1.26，95%置信区间[CI]：1.17–1.35，证据确定性为低），以及POD发生风险增加有关（aRR为1.18，95%CI：1.08–1.30，证据确定性为低）。关于术后疼痛与POCD的关系，证据确定性非常低。尚无研究评估CPSP与POCD之间的关系。由于残余混杂因素和研究方法学上的显著差异，许多研究数据无法合并，证据的确定性也因此降低。

结论：

剂量-反应荟萃分析表明，术后疼痛强度与POD的发生及其风险增加存在关联。

术后谵妄（POD）是一种急性意识混乱状态，表现为注意力障碍、定向障碍和感知能力受损。非心脏手术后POD的发生率在7%至26%。POD与住院时间延长、再入院率上升、长期认知能力下降及死亡率增加有关。

术后认知功能障碍（POCD）指术后较术前出现的认知能力下降，且持续时间最长可达一年。由于评估工具和评估时间点存在差异，POCD的发生率不一。近期研究显示，在65岁以上接受非心脏手术的患者中，POCD的发生率可高达30%。值得注意的是，POCD可在未发生POD的情况下出现，但既往经历过POD的患者更容易进展为POCD。

目前，POD与POCD的病因及发病机制尚未完全明确，但已有临床前研究和生物标志物研究提示，全身性及中枢神经系统的炎症反应在其中可能发挥重要作用。术后急性疼痛是一种常见且可能严重的临床现象，若未得到充分控制，已被证明与谵妄的发生相关。手术过程中的组织损伤可激发局部及全身炎症反应。研究发现，手术时间越长，POD风险越高，提示手术创伤程度可能通过增强炎症反应促进POD的发生。

疼痛体验与手术创伤引发的炎症过程密切相关。动物实验显示，术后急性疼痛本身可加剧外周及中枢神经炎症，并与急性认知功能障碍的发生相关联。这些发现支持以下假设：术后疼痛不仅是手术创伤的直接结果，还可能在POD和POCD的发生中发挥促进或中介作用。

此外，术后疼痛可诱发神经递质释放，并导致中枢及外周敏化，这些机制也与急性疼痛转变为慢性术后疼痛（ChronicPost-SurgicalPain,CPSP）密切相关。生物学及生理学研究表明，慢性疼痛与认知功能存在双向作用关系。一项流行病学研究发现，长期存在慢性疼痛的人群在10年随访中更易出现记忆力下降和痴呆症状，提示慢性疼痛可能是认知功能加速衰退的潜在风险因素。

基于以上生物学合理性，本研究提出以下假设：术后疼痛体验可能与神经认知障碍风险升高直接相关。为检验该假设，本文开展了系统综述，旨在总结当前关于急性术后疼痛或CPSP与POD或POCD之间关联的研究证据。

方法

本系统综述旨在探讨非心脏手术中，术后疼痛与术后谵妄（PostoperativeDelirium,POD）或术后认知功能障碍（PostoperativeCognitiveDysfunction,POCD）之间的关系。研究重点包括：急性术后疼痛与POD/POCD之间的关联，以及慢性术后疼痛（ChronicPostsurgicalPain,CPSP）与POCD之间的潜在联系，评估术后疼痛是否构成上述神经认知结局的风险因素。

纳入标准为：接受非心脏手术的成年患者，以术后疼痛（包括急性或慢性）作为暴露因素，POD和POCD作为主要或次要结局指标。纳入研究类型包括队列研究、病例对照研究和横断面研究。

文献筛选和数据提取使用Covidence软件完成，由两名评审者独立进行。提取内容包括研究基本特征、疼痛与结局的评估方法、效应估计值以及调整的混杂变量等。偏倚风险由CLARITY工具和JoannaBriggs研究所（JBI）工具评估，所有研究均被认为存在一定程度的混杂偏倚风险。

证据质量采用GRADE方法进行评估，综合考虑研究设计、偏倚风险、间接性、不一致性和不精确性进行分级，并设定最小临床重要差异（MinimalImportantDifference,MID）作为判断依据。在数据可合并的前提下，采用随机效应模型进行荟萃分析，包括剂量–反应分析，优先纳入调整后的效应结果。研究异质性通过I²统计量和卡方检验评估，发表偏倚通过漏斗图进行判断，并开展亚组分析与敏感性分析以验证结果的稳健性。

结果

共检索到20,707条不重复文献记录，其中14,684条因不相关被排除。经全文评估1,125篇文献后，最终纳入30项观察性研究，包括24项前瞻性队列研究、5项回顾性队列研究和1项横断面研究（见图1）。

这30项研究共纳入9,213名接受非心脏手术的患者，主要评估急性术后疼痛与POD、POCD及苏醒期谵妄之间的关联。其中，20项研究关注POD的发生，7项研究关注POCD，尚无研究评估CPSP与POCD之间的关系。研究涉及多种类型手术，受试者平均年龄在42至90岁之间，男性比例范围为22%至100%（见表1）。术后疼痛评估多集中于术后首周，测量方式包括连续变量和分类变量。部分研究明确疼痛评估早于结局事件的发生，但在部分研究中，暴露与结局的时间顺序尚不明确。POD和POCD的评估方法及评估时间点亦存在明显差异。

在评估急性术后疼痛与POD发生率的20项研究中，5项偏倚风险较低，5项偏倚风险较高，其余10项存在一定程度的偏倚风险，主要归因于残余混杂因素。评估POD严重程度及苏醒期谵妄的研究整体偏倚风险较低。POCD的7项研究中，2项偏倚风险较高（如随访时间短或缺乏基线认知数据），其余研究存在中等偏倚风险。详细的偏倚评估结果见图2。

本综述系统总结了急性术后疼痛与多种术后神经认知结局之间的潜在关联，并基于GRADE方法评估了相应证据的确定性（见表2和表3）。

首先，关于急性术后疼痛与POD发生率之间的关系，13项研究纳入荟萃分析（见图3a），结果显示每增加1分疼痛评分，POD发生风险增加约26%。在疼痛分级的比较中，重度疼痛患者的POD风险约为轻度疼痛患者的2.5倍。该关联被评估为具有临床意义的“大效应”。尽管由于偏倚风险和研究异质性，证据等级被下调，但因存在明显剂量–反应关系和较大效应值，最终证据确定性评定为“低”。

三项前瞻性研究进一步评估了急性术后疼痛是否增加POD风险，结果显示每增加1分疼痛评分，POD风险增加18%（见图3b）。证据质量同样评定为“低”。

关于疼痛与POD严重程度之间的关系，仅一项小样本研究显示疼痛评分升高与POD严重程度呈正相关，但该研究中仅1名患者被确诊为POD，故证据确定性为“极低”。

在评估急性术后疼痛与苏醒期谵妄的关系中，三项研究报告苏醒期谵妄的总体发生率为35%。合并其中两项研究的数据后发现，中至重度疼痛患者谵妄风险显著升高（风险比为3.30），但置信区间较宽，结果稳定性较差；另一项研究则表明，疼痛评分每升高一档，谵妄风险增加约30%。总体而言，该领域的证据确定性评定为“极低”（见图4）。

关于急性术后疼痛与POCD之间的关联，7项研究结果不一致，其中3项报告存在显著关联，4项则未发现相关性。总体POCD发生率为18.3%。考虑到存在偏倚、间接性、不一致性和估计不精确性，证据质量亦评定为“极低”。

综上所述，现有证据提示急性术后疼痛可能与POD的发生存在一定关联。然而，关于疼痛与POD严重程度、苏醒期谵妄及POCD之间的关系，尚缺乏明确结论。整体而言，证据质量有限，仍需更多高质量前瞻性研究进一步验证这一关联。

讨论

本系统综述共纳入30项观察性研究，系统探讨了急性术后疼痛与非心脏手术后术后谵妄（POD）及术后认知功能障碍（POCD）之间的关系。研究结果表明，较高强度的术后疼痛可能与POD风险增加相关，但证据确定性为“低”。相比之下，术后疼痛与苏醒期谵妄或POCD之间的关联尚不明确，证据确定性评为“极低”。此外，目前尚无研究评估慢性术后疼痛（CPSP）与POCD之间的关系。

本研究首次系统总结了急性术后疼痛与POD之间的关联性证据，并通过剂量–反应荟萃分析发现，每增加1分疼痛评分，POD的发生率显著升高。尽管如此，鉴于大多数纳入研究为观察性设计，普遍存在混杂偏倚，且仅有少数研究明确疼痛暴露发生在POD评估之前，因此，疼痛作为POD风险因素的因果推断能力仍受限。

关于POCD，由于研究设计异质性较大、随访时间普遍较短，以及结局评估指标不一致，无法进行有效的合并分析。大多数研究聚焦于术后7–10天内的短期POCD，长期认知结局的研究较为缺乏，因此整体证据基础相对薄弱。

尽管存在上述局限，本研究在方法学上具有一定优势。首先，本研究严格遵循预注册方案，并采用专家审定的系统检索策略；其次，在数据分析中应用了剂量–反应模型；同时，所有纳入研究的偏倚风险及证据确定性均按公认标准进行评估，即使未能纳入荟萃分析的研究亦包含在质量评估之中。

然而，观察性研究固有的局限性仍不容忽视，特别是在术后疼痛与神经认知结局这种复杂因果关系中更为显著。不同研究对潜在混杂因素的识别与调整方法不一，例如阿片类药物的使用，既可能是混杂变量，也可能作为中介变量，进一步增加了解释的复杂性。此外，尽管漏斗图未明显提示发表偏倚的存在，该风险在荟萃研究中仍应引起关注。

最后，在GRADE证据分级中所采用的“最小临床重要差异（MinimalImportantDifference,MID）”因缺乏明确参考标准而略显主观。同时，对照组风险的估算过程也存在一定不确定性，可能对整体证据解释产生影响。

总结

本研究发现，低确定性证据提示：较高强度的术后疼痛可能与非心脏手术患者术后谵妄（POD）发生率增加相关，术后疼痛亦可能构成POD的一个潜在风险因素。尽管存在流行病学层面的关联，但现有观察性研究尚不足以支持术后疼痛作为术后神经认知障碍的有效预测因子。

未来研究应采用真正前瞻性的研究设计，确保疼痛暴露的评估早于POD或POCD的发生与测量，同时应充分预设并准确测量关键混杂变量。研究样本量亦需足够大，以支持多变量调整分析。此外，建议进一步关注术后长期认知变化与疼痛之间的关系，填补当前证据空白。

鉴于伦理及可行性限制，无法通过随机试验故意让患者经历不同程度的疼痛，因此观察性研究在建立因果关系方面存在固有限制。目前，研究团队正在系统评估纳入神经认知结局的随机对照试验，通过不同镇痛策略的比较，结合前瞻性生理指标与干预数据采集，有望更深入揭示术后疼痛对认知功能的直接影响机制。

神麻人智述评

本文是一项严谨的系统综述，聚焦于非心脏手术患者中术后疼痛与神经认知障碍（术后谵妄POD和术后认知功能障碍POCD）之间的潜在关联。作者通过汇总9000余名患者数据，首次采用剂量–反应荟萃分析的方法，量化术后疼痛强度与POD发生率之间的关系，发现每增加1分疼痛评分，POD风险显著上升。这一发现为术后疼痛管理在预防POD方面的重要性提供了量化依据。

该研究方法严谨，遵循PRISMA指南，纳入多数据库、不同语言的文献，并采用GRADE体系系统评估证据质量。然而，由于所有纳入研究为观察性设计，混杂偏倚不可避免，且部分研究未能明确疼痛暴露与结局事件的时间先后顺序，因此结论的因果推断能力有限。此外，对于POCD和慢性术后疼痛（CPSP）的研究相对缺乏，证据基础较薄弱，提示未来需要开展更多高质量、前瞻性的研究。

尽管存在局限，本综述清晰地揭示了术后疼痛可能不仅仅是短暂的不适体验，更可能是术后神经认知结局的前兆和风险因素。这一观点具有重要的临床启示意义，尤其对围术期疼痛控制策略的优化具有积极推动作用。总之，这是一篇兼具科学严谨性和临床现实意义的综述文章，为今后的研究和实践指明了方向。

Tags： 【神麻人智】非心脏手术后的术后疼痛与神经认知结局：系统综述与剂量反应荟萃分析相关性单臂开放标签研究