幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种罕见的儿童恶性血液病，与RAS/MAPK信号通路持续激活密切相关。目前，造血干细胞移植（HSCT）是唯一可能治愈的手段，5年生存率约50%~60%。但是JMML的预后差异较大，约30%~40%的患儿HSCT术后复发，且复发后预后极差（中位生存期<1年）。基于Ras通路突变在JMML中的核心作用，靶向抑制相关信号有望延缓复发。

近日，美国华盛顿大学 Mignon L. Loh 团队在 CANCER DISCOVERY 上发表了题为 Efficacy of the Allosteric MEK Inhibitor Trametinib in Relapsed and Refractory Juvenile Myelomonocytic Leukemia: a Report from the Children’s Oncology Group 的文章，报告了MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗晚期JMML患者的Ⅱ期临床试验结果：曲美替尼对复发或难治性JMML患儿安全有效，客观有效率为50%。同时，作者通过转录组学和蛋白质组学分析，为JMML对曲美替尼的反应和耐药机制提供了新的见解。

该临床试验（NCT03190915）共招募了10名JMML患者（8名男孩和2名女孩），中位年龄为23.6个月，在诊断时符合世界卫生组织的JMML标准，并在入组时证实了RAS/MAPK通路的突变。

表1：招募患者情况

通过口服曲美替尼，有5例患者客观缓解，包括3例临床部分缓解（cPR）和2例临床完全缓解（cCR）。另外，有2名患者病情稳定（SD），3名患者病情进展（PD）。有4例患者经曲美替尼治疗后接受了HSCT，这些患者先前因临床状态不佳而被其治疗医生认为不适合进行HSCT，在使用曲美替尼治疗后，这种情况显著改善。所有患者的4年总生存率为80%。

图1：复发/难治性JMML患儿对曲美替尼治疗的反应

作者通过靶向测序技术分析了曲美替尼治疗对JMML中RAS/MAPK通路突变的影响。结果显示，在曲美替尼治疗期间，初始Ras通路的突变率没有显著降低。

为了确定曲美替尼缓解JMML的具体机制，通过对5位JMML患者治疗前后的转录组分析和激酶组亲和富集分析（MIB/MS），作者发现：曲美替尼治疗后MAPK信号通路明显下调；MEK1/2激酶活性降低，但其mRNA水平没有显著变化。在可获得数据的5例患者中，对治疗有反应的3名患者经曲美替尼治疗后，MAP2K1和MAP2K2激酶活性降低；而在2例无反应的患者中，MAP2K1活性没有变化，MAPK26活性增加。此外，还观察到无反应患者中与细胞周期相关的几种激酶活性增加，包括CDK6、CDK9、WEE1和AURKB。

此外，与炎症信号通路相关的基因也被下调，包括IFN、IL6、TNFα和TNFβ。在mRNA表达没有显著变化的情况下，多种SRC家族蛋白的酶活性也显著降低。

图2：曲美替尼治疗前后的转录组分析结果

图3：曲美替尼治疗前后激酶组亲和富集分析结果

作者还对7名患者的造血细胞群进行了单细胞RNA测序分析，结果表明，在使用曲美替尼之后，单核细胞比例减少，B细胞比例增加，NK T细胞比例减少。此外，虽然在所有细胞群中免疫相关通路普遍下调，而MAPK信号的下调仅限于特定的细胞类型，包括巨噬细胞、单核细胞、粒细胞-单核细胞祖细胞和多功能淋巴细胞祖细胞。这一结果表明，曲美替尼治疗优先调节特定细胞系中的MAPK信号。

图4：造血细胞群变化情况

综上所述，MEK抑制剂曲美替尼在Ⅱ期临床试验中对晚期JMML患者的客观缓解率为50%，患者是否对曲美替尼治疗产生积极反应可能与继发性基因突变以及DNA甲基化相关。这表明，对于复发或难治性JMML患者，长期使用MEK抑制剂能够获得临床益处，可作为HSCT术前桥接治疗的有效手段。此外，曲美替尼联合去甲基化药物阿扎胞苷（Azacitidine）治疗新诊断患者以期避免HSCT术后长期不良影响的临床试验正在进行中，通过降低DNA甲基化程度是否可以提高JMML患者对MEK抑制剂的反应率值得期待。

Tags： Cancer Discovery：MEK抑制剂曲美替尼对这类晚期白血病的疗效评价