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心肌病和心脏传导疾病(CCD)是严重的心脏疾病,其发病机制复杂,涉及多种基因突变。TNNI3K(肌钙蛋白I相互作用激酶)是一种双重酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶,与心肌病、心律失常和心脏传导疾病相关。然而,此前尚未明确TNNI3K的直接下游磷酸化靶点。
湖南师范大学的Yun Deng教授团队联合青岛大学的Yonghe Ding教授团队在本刊发表了题为“Tnni3k regulates cardiomyopathy and cardiac conduction disease through Nfatc1 signaling”的研究快讯。该研究通过CRISPR/Cas9技术在斑马鱼中模拟人类TNNI3K基因的剪接变异,揭示了TNNI3K通过Mypt1/Mlc2/Yap1/Nfatc1轴调控心肌病和心脏传导疾病的分子机制。
1.研究方法
研究团队利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼tnni3k基因的第4外显子剪接供体位点引入突变,模拟人类TNNI3K基因的剪接变异(c.333+2T>C),构建了tnni3ke4/+杂合突变体。随后,通过电生理记录、心脏功能评估和组织学分析,对tnni3ke4/+和tnni3ke4/e4突变体的心脏功能和结构进行了详细分析。此外,研究团队对tnni3ke4/+杂合突变体心脏组织进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析,鉴定TNNI3K的下游磷酸化靶点。最后,研究团队使用环孢素A(CsA)抑制Nfatc1从细胞质到细胞核的转位,评估其对tnni3ke4/+突变体心肌病和CCD的保护作用。
2.研究结果
tnni3ke4/+杂合突变体和tnni3ke4/e4纯合突变体均表现出心脏功能下降和心率减缓(图1E、F)。tnni3ke4/e4纯合突变体还出现了T波抬高、心肌密度增加、肌节退化、线粒体肿胀和Z盘扭曲等病理特征(图1D、G、H)。通过蛋白质组学分析,研究团队在tnni3ke4/+突变体心脏中发现了212种差异表达蛋白,主要涉及心肌收缩通路(图1I),并且突变体心肌细胞内钙离子浓度增加,钙调磷酸酶和核Nfatc1蛋白水平显著上调(图1J、K)。磷酸化蛋白质组学分析显示,tnni3ke4/+突变体心脏中有102个位点的83种蛋白磷酸化水平增加,518个位点的310种蛋白磷酸化水平降低(图1L)。研究团队鉴定出Mypt1/Mlc2/Yap1轴为TNNI3K的下游磷酸化靶点,并发现这些蛋白的磷酸化水平在突变体中显著下调(图1L)。此外,环孢素A处理能够部分恢复tnni3ke4/+突变体的心脏功能,但对心率无显著影响(图1N)。

图1 Tnni3k通过Nfatc1信号通路调控心肌病和心脏传导疾病
3.研究结论
通过构建斑马鱼TNNI3K基因剪接变异模型,该研究揭示了TNNI3K通过Mypt1/Mlc2/Yap1/Nfatc1轴调控心肌病和心脏传导疾病的分子机制。研究结果表明,抑制Nfatc1从细胞质到细胞核的转位能够部分缓解TNNI3K突变引起的心肌病表型,为开发针对TNNI3K相关心肌病和CCD的治疗策略提供了新的靶点。
文章来源
免费全文下载链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002617
引用这篇文章:
Ouyang S, Niu Y, Liu L, et al. Tnni3k regulates cardiomyopathy and cardiac conduction disease through Nfatc1 signaling. Genes Dis. 2025;12(3):101464.
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