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HBV感染目前仍是全球重大公共卫生问题,据统计,全球有2.57亿人感染HBV,我国HBV感染者达7 900万例,流行率为5.6%。目前抗病毒药物主要包括干扰素和口服核苷(酸)类似物(NAs),因NAs具有较高的HBV DNA抑制率、高耐药屏障及安全性,故被推荐作为慢性乙型肝炎(CHB)患者的一线治疗药物,当前广泛使用的NAs主要有恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)、艾米替诺福韦(TMF)等。其中TDF存在骨质疏松及肾功能损伤的风险,用药期间需定期监测血清肌酐(SCr)、肾小球滤过率(eGFR)、血磷等指标,建议存在肾损伤及骨质疏松风险的CHB患者改用ETV或TAF抗病毒治疗。然而,近期有研究显示,在使用ETV及TAF抗病毒的CHB患者中,ETV的肾损伤风险明显高于TAF。针对ETV和TAF两种药物,肾损伤风险是否存在明显差异,目前尚无定论。本研究通过观察ETV及TAF初治的CHB患者eGFR变化情况、肾功能异常发生率,比较两种药物的肾损伤风险,旨在为临床选择更优抗病毒治疗方案提供参考依据。
1资料与方法
1.1 研究对象
选取2019年9月—2023年11月于本院感染科门诊就诊,ETV或TAF初治至少48周的CHB患者。观察截止时间为2023年11月30日。CHB的诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》。纳入标准:(1)接受ETV或TAF初治至少48周;(2)基线eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2;(3)≥18岁的成年人。排除标准:(1)合并其他类型的急、慢性肝炎患者(如甲型、丙型、丁型、戊型肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,药物性肝损伤);(2)合并失代偿期肝硬化的患者;(3)合并肾脏疾病、肾毒性药物使用史、高血压、糖尿病的患者;(4)合并恶性肿瘤、HIV感染的患者;(5)妊娠期患者;(6)资料不完整的患者。
1.2 研究方法
根据抗病毒治疗药物将患者分为ETV组和TAF组,为均衡基线资料,按2∶1行倾向性评分匹配(PSM)。根据48周时患者eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2或<90 mL·min-1·1.73 m-2进一步分为肾功能正常组和异常组。
1.3 观察指标
收集患者的一般资料,包括性别、年龄、身体质量指数(BMI)、有无肝硬化。实验室指标:基线及第12、24、36、48周患者高敏HBV DNA,HBsAg,HBeAg,血常规,肝、肾功能,血脂,血糖;eGFR(根据CKD-EPI计算)。影像学指标:腹部彩超、肝硬度测量(LSM)等。血常规、血生化指标均在本院检验科完成。高敏HBV DNA定量检测采用TaqMan实时荧光定量PCR(美国罗氏480实时荧光定量PCR仪),检测下限为20 IU/mL。血清HBV标志物采用美国雅培公司Abbott ARCHITECT仪器及试剂分析。
2结果
2.1 一般资料
共纳入167例CHB患者,通过PSM成功匹配150例,其中男89例(59.33%)、女61例(40.67%),年龄19~69岁,BMI平均(22.91±3.24)kg/m2。根据治疗药物分组,ETV组100例,男60例(60.00%)、女40例(40.00%);TAF组50例,男29例(58.00%)、女21例(42.00%)。两组患者治疗前一般资料比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。
2.2 ETV组和TAF组CHB患者48周eGFR变化及肾功异常发生率比较
48周时ETV组和TAF组患者eGFR较基线均有下降,ETV组48周时的eGFR水平明显低于TAF组(P<0.05)。48周时两组患者共有19例发生肾功能异常(eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2),异常率为12.67%,其中ETV组有17例,异常率为17.00%,TAF组有2例,异常率为4.00%,两组eGFR异常率比较,差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。
2.3 CHB患者48周发生肾功能异常的影响因素分析
根据48周时eGFR水平,将150例CHB患者分为肾功能正常组131例(eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2)和肾功能异常组19例(eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2)。单因素分析结果显示,两组患者年龄、基线eGFR及治疗药物(ETV/TAF)比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,基线eGFR(OR=0.896,95%CI:0.841~0.955,P<0.001)、治疗药物(ETV/TAF)(OR=5.589,95%CI:1.136~27.492,P=0.034)是CHB患者发生肾功能异常的独立影响因素。
2.4 CHB患者发生肾功能异常影响因素的预测价值
为了评估患者肾功能异常发生的独立影响因素的预测效能,将上述Logistic回归分析提示的基线eGFR进一步行ROC曲线分析,结果显示,其预测CHB患者发生肾功能异常的ROC曲线下面积为0.781,cut-off值为105.24 mL·min-1·1.73 m-2,敏感度和特异度分别为73.68%、82.44%(图1)。
图1 基线eGFR预测CHB患者发生肾功能异常的ROC曲线
2.5 不同治疗药物(ETV/TAF)和不同基线eGFR患者的肾功能异常累积发生率分析
通过Kaplan-Meier曲线分析不同治疗药物(ETV/TAF)CHB患者肾功能异常的累积发生率,结果显示,随着治疗时间的延长,两组患者肾功能异常发生率逐渐升高,且ETV组高于TAF组,差异有统计学意义(χ2=4.961,P=0.026)(图2a)。
注:a,不同治疗药物患者肾功能异常累积发生率;b,不同基线eGFR患者肾功能异常累积发生率。
图2 不同分组的CHB患者肾功能异常累积发生率
此外,根据基线eGFR水平将150例CHB患者分为基线eGFR>105.24 mL·min-1·1.73 m-2组(113例)和基线eGFR≤105.24 mL·min-1·1.73 m-2组(37例),Kaplan-Meier曲线分析结果显示,随着治疗时间的延长,两组患者肾功能异常发生率逐渐升高,但后者肾功能异常发生率高于前者,差异有统计学意义(χ2=22.330,P<0.001)(图2b)。
2.6 不同治疗药物(ETV/TAF)、不同基线eGFR患者治疗期间eGFR动态变化分析
基线时,ETV组与TAF组患者的eGFR水平相当,差异无统计学意义(P>0.05);随着抗病毒治疗启动,两组患者eGFR均降低(F=5.259,P<0.001),比较各时间点两组患者eGFR水平差异,仅在48周时ETV组eGFR水平明显低于TAF组(t=-2.422,P=0.017)(图3a)。
注:a,不同治疗药物患者各时间点eGFR水平;b,不同基线eGFR患者各时间点eGFR水平。*P<0.05。
图3 不同分组的CHB患者eGFR动态变化
随着对CHB患者抗病毒治疗的启动,基线eGFR≤105.24 mL·min-1·1.73 m-2组和基线eGFR>105.24 mL·min-1·1.73 m-2组患者eGFR均下降(F=5.712,P<0.001),且各时间点两组患者eGFR比较,差异均有统计学意义(t值分别为-13.927、-9.780、-8.835、-9.489、-8.953,P值均<0.001)(图3b)。
3讨论
HBV感染可引起HBV相关性肾小球肾炎,导致肾损伤,是肾功能障碍的危险因素。真实世界研究表明,部分抗病毒治疗的CHB患者发生肾损伤的风险更高。因此,对于HBV感染者,尤其长期使用NAs抗病毒的CHB患者,应密切关注肾功能,选择肾毒性小、安全可靠的抗病毒药物至关重要。
目前广泛使用的口服抗病毒药物包括ETV、TDF、TAF、TMF,其主要通过肾脏排出,可通过损伤肾小管转运蛋白、线粒体毒性、细胞凋亡等途径导致肾功能障碍。TDF、TAF、TMF均是替诺福韦(TFV)的前体药,TDF在血液中很快水解为TFV,随血液循环经肾脏代谢,长期使用TDF可造成肾损伤。TAF和TMF以原型存在于血液循环中,在血浆中较TDF更稳定,且直接在肝细胞中被水解为TFV,并能更有效地将活性代谢物递送至肝细胞中,故在较低的药物剂量下细胞内的TFV水平较高,从而使TAF和TMF的肾损伤风险明显低于TDF。ETV以原型通过肾脏清除,肾脏安全性亦优于TDF。因此,ETV、TAF及TMF在肾损伤风险方面均低于TDF。欧洲肝病学会乙型肝炎指南建议,对于年龄>60岁,eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2等有骨、肾损伤风险的人群,建议使用ETV或TAF抗病毒。美国肝病学会乙型肝炎指南建议,对于TDF引起的肾损伤及骨病,应停用TDF,换用ETV或TAF。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》建议,对于慢性肾脏病、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的CHB患者,建议ETV或TAF抗病毒治疗。但关于ETV和TAF两种药物肾损伤风险的比较,目前尚无定论。
SCr和eGFR均为评估肾功能的指标。SCr是人体肌肉代谢产物,由肾小球滤过,随尿液排泄。eGFR是单位时间内两肾生成的超滤量,当肾功能受损时,SCr升高,eGFR下降。因SCr受性别、年龄等因素的影响,而eGFR的计算则考虑了上述相关因素的影响,所以使用eGFR评估肾功能更加准确。Peng等研究发现,在HBV相关慢加急性肝衰竭患者中,TAF的肾损伤风险明显低于ETV。Jung等研究纳入298例初治的CHB患者,ETV组和TAF组各149例,平均随访时间近80周时发现,ETV组肾功能异常发生率高于TAF组,使用ETV抗病毒的肾损伤风险高于TAF。笔者团队前期研究表明,ETV经治的CHB患者序贯或联合TAF肾功能可得到改善。本研究分析比较了150例初治的CHB患者,发现48周时ETV组较TAF组患者eGFR下降更明显,ETV组较TAF组发生肾功能异常的比例更高(17.0% vs 4.0%),差异均有统计学意义(P值均<0.05),这与上述研究结果基本一致,提示在ETV或TAF初治的CHB患者中,长期使用ETV抗病毒治疗较TAF的肾损伤风险可能更高。此外,本研究中48周时两组患者的HBV DNA、HBsAg、ALT、AST与基线相比均有所下降,两组间差异均无统计学意义,提示ETV和TAF在病毒学应答及改善肝功能方面的疗效相当,与目前大多数研究结果相符。
关于肾功能异常的影响因素,有研究表明,性别、年龄、高血压、糖尿病、肝硬化、肥胖、血脂等是发生肾功能异常的独立影响因素。本研究根据48周时eGFR水平将患者分为肾功能正常组与异常组,发现基线eGFR、治疗药物(ETV/TAF)是发生肾功能异常的独立影响因素,与以上研究存在差异,原因在于:(1)本研究剔除了合并高血压、糖尿病的CHB患者;(2)eGFR的计算已纳入了性别及年龄因素。但本研究中肝硬化、BMI、血脂不是肾功能异常的独立影响因素,可能与本研究样本量较少有关。基线eGFR预测CHB患者发生肾功能异常的ROC曲线下面积为0.781,敏感度和特异度分别为73.68%、82.44%,cut-off值为105.24 mL·min-1·1.73 m-2,具有一定预测效能。进一步对CHB患者eGFR行动态分析发现,抗病毒治疗过程中eGFR下降,其中基线eGFR≤105.24 mL·min-1·1.73 m-2的患者更易发生肾功能损伤,原因可能是eGFR偏低的CHB患者药物清除更慢,更易出现药物蓄积,从而导致肾脏损伤。本研究还比较了ETV组和TAF组CHB患者抗病毒治疗期间eGFR变化,发现48周时ETV组患者eGFR明显低于TAF组,而基线时两组患者eGFR水平相当,由此可见,使用ETV抗病毒治疗的肾毒性可能高于TAF治疗,对CHB患者在抗病毒治疗过程中监测eGFR的动态变化具有重要意义。此外,早期肾损伤常表现为肾小管功能异常,相关标志物包括尿α1微球蛋白、β2微球蛋白和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶等指标,有研究表明,ETV长期治疗CHB患者存在肾小管功能损伤的风险,本研究未纳入以上指标,后期研究中将进一步比较两种药物在肾小管损伤风险方面的差异。
综上所述,本研究结果显示,ETV或TAF初治的CHB患者,ETV抗病毒治疗48周时的肾损伤风险高于TAF,长期ETV抗病毒治疗和基线eGFR水平是CHB患者48周发生肾功能异常的独立影响因素。此外,ETV和TAF在病毒学应答及改善肝功能方面的疗效相当。本研究为CHB患者选择抗病毒治疗方案提供了参考依据,但亦存在不足之处,一方面,未纳入评价肾小管损伤的相关标志物;另一方面,本研究为回顾性分析,可能存在样本量较少、随访时间较短等不足,后期有待多中心、前瞻性的大样本研究来进一步证实。
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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp50107
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