编者按 

2025年欧洲肝脏研究学会年会（EASL2025）于5月7日至10日在荷兰阿姆斯特丹举行，会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

Imdusiran（IDR，AB-729）是Arbutus Biopharma和齐鲁制药共同开发的一种siRNA药物，VTP-300是Vaccitech开发的一种治疗性疫苗，当前两种药物均处于临床II期。

前期有关Imdusiran序贯VTP-300或安慰剂（一项IIa期研究的Group A和B）的研究结果显示，VTP-300或安慰剂组在治疗中及治疗结束初期对HBsAg抑制作用相似，序贯VTP-300有助于维持治疗结束后24周更低的HBsAg水平。

本次EASL2025大会摘要公布了Imdusiran序贯VTP-300/安慰剂治疗结束后更长随访期以及Imdusiran序贯VTP-300和低剂量Nivolumab（IIa期研究的Group C）的最新数据，NA经治慢乙肝患者接受Imdusiran + VTP-300 + Nivolumab治疗相比Imdusiran + VTP-300在治疗结束后36周的HBsAg下降无统计学差异；Imdusiran + VTP-300 + Nivolumab、Imdusiran + VTP-300和Imdusiran单药组分别有13%、11%和40%的患者重新启动NA治疗；仅Imdusiran + VTP-300 + Nivolumab组有2例基线HBsAg低水平患者达到临床治愈。

研究方法

一项随机双盲IIa期研究纳入NA经治> 12个月、100 ≤ HBsAg ≤ 5000 IU/mL的慢乙肝患者先接受Imdusiran 60 mg治疗24周，随后序贯VTP-300（Group A）、安慰剂（Group B）或VTP-300±低剂量Nivolumab（Group C，Nivolumab简称LDT）治疗至48周，第48周评估是否停用NA。NA停药标准为ALT < 2 × ULN、HBV DNA < LLOQ、HBeAg阴性、HBsAg < 100 IU/mL。实现NA停药的患者继续随访48周观察复发情况。

试验设计

研究结果

各组的基线特征相似，Group A、B、C1（IDR + VTP-300 + LDN）和C2（IDR + VTP-300）的基线平均HBsAg水平分别为1123、1135、1105和1296 IU/mL，分别有55%、50%、62%和67%的患者HBsAg < 1000 IU/mL。

所有组中Imdusiran治疗24周结束后（第26周）HBsAg相比基线平均下降1.86 lg。Group C1（IDR + VTP-300 + LDN）和其他组在第84周相比Imdusiran单药治疗（Group B）的平均HBsAg下降无统计学差异。

各组随时间的平均HBsAg变化

Group A有1例患者在第96周HBsAg < 0.05 IU/mL；Group B有1例患者在第48周实现HBsAg < 0.05 IU/mL但未达到NA停药标准；Group C1（IDR + VTP-300 + LDN）有3例患者（3/13）在第48周实现HBsAg < 0.05 IU/mL，3例均停用NAs，其中1例在第60周出现HBsAg复阳，2例达到临床治愈，临床治愈的2例患者其基线HBsAg水平分别为480和98 IU/mL。无其他HBsAg清除或临床治愈的患者。

不同组的个体HBsAg水平下降

Group A、B、C1（IDR + VTP-300 + LDN）和C2（IDR + VTP-300）分别有80%、53%、69%和67%的患者在第48周实现NA停药，分别有13%、40%、11%和17%的患者因HBV DNA水平升高至> 20,000 IU/mL而重新启动NA治疗。

治疗管理及NA停药情况

维持NA停药患者的HBsAg和HBV DNA水平分布

研究期间无严重不良事件、死亡或提前停药，最常见的治疗相关不良事件（均为1-2级）包括：Imdusiran：3例出现ALT升高，2例出现注射部位疼痛；VTP-300：5例出现注射部位疼痛，2例出现疲劳和瘙痒；Nivolumab：仅有2例出现治疗相关不良事件（1例出现疫苗接种后症状、注射部位疼痛、瘙痒和头痛，1例出现流涕）。

研究结论

Imdusiran + VTP-300 + 低剂量Nivolumab治疗耐受性良好，2例基线低HBsAg水平受试者达到临床治愈。大多数Imdusiran治疗受试者在随访期间维持HBsAg定量水平低于治疗前。与Imdusiran + 安慰剂（Group B）相比，Imdusiran + VTP-300（Group A）治疗虽未实现临床治愈，但有更多的患者能维持NA停药。Group C的患者正在持续随访中。

肝霖君有话说

从本研究结果可以看出，Imdusiran序贯VTP-300有助于减少Imdusiran停药后的HBsAg反弹，Imdusiran序贯VTP-300和Nivolumab相比单独序贯VTP-300进一步降低了治疗结束初期HBsAg反弹，但长期随访两者间无统计学差异。

Imdusiran序贯VTP-300和/或Nivolumab使67%-80%的患者实现了NA停药，但有11%-17%因HBV DNA水平上升至> 20,000 IU/mL而重新启动NA治疗，即便在维持NA停药的患者中也有超过50%的患者出现HBV DNA复阳，约10%-30%的患者HBsAg升高至> 100 IU/mL，安全停药仍存在较大问题。因此要实现真正的临床治愈，达到停止所有药物后持久的HBsAg清除和HBV DNA检测不到，对目前的新药来说都是很大的挑战。

参考文献：

Wong GL, Yuen MF, Kennedy P, et al. Off-treatment antiviral efficacy and safety of repeat dosing of imdusiran followed by VTP-300 with or without nivolumab in virally-suppressed, non-cirrhotic subjects with chronic hepatitis B (CHB). EASL2025, Late-breaker Poster (LBP-020).

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