室管膜瘤是一组具有室管膜分化特征的界限清楚的大脑或脊髓神经胶质瘤，发生于成人和儿童。室管膜瘤组织学分型及分级，与其生物学行为及临床预后相关性较差。2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类推荐分子特征检测，辅助临床对室管膜瘤患者进行预后评估以及精准管理^[1]。

图1 第5版WHO分类室管膜瘤分类分型、分子特征及其预后

近日，1例诊断为（左侧额叶）倾向室管膜瘤的患者，WHO 2级，病理医师建议进行ZFTA/YAP基因检测。左侧额叶，属于幕上区域。WHO分类推荐幕上室管膜瘤患者检测ZFTA融合变异和YAP1融合变异。因此，送检我司实体瘤1560基因融合变异RNA检测，检出C11orf95-RELA融合阳性（C11orf95基因，又名ZFTA），YAP1融合阴性，提示患者预后较差。

图2 患者的病理诊断及基因检测结果

一、幕上室管膜瘤ZFTA融合变异简介

12ZFTA基因，又名C11orf95，位于染色体11q13，长度约为9kb，包括5个外显子和4个内含子。幕上室管膜瘤，是指发生在小脑幕以上的结构的室管膜瘤，主要包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶等结构。ZFTA融合变异是幕上室管膜瘤最常见的分子特征。一项临床研究入组29例幕上室管膜瘤患者，基因检测提示，20例（68.97%）为ZFTA融合变异，1例（3.45%）为YAP1融合变异^[2]。

幕上室管膜瘤ZFTA融合变异，是染色体11q13发生破裂导致的，其主要的伴侣基因为RELA，其他还有YAP1、MAML2、NCOA1等。一项临床研究，分析了82例室管膜瘤患者的ZFTA-RELA融合变异发生率和断点位置，其中包括20例幕上室管膜瘤。RNA-seq和RT-PCR联合检测提示，16例ZFTA-RELA融合变异，均发生于幕上室管膜瘤患者，62例后颅窝室管膜瘤患者并未检出。进一步根据断点位置，将16例ZFTA-RELA变异分为下述7种类型^[3]。

图3 ZFTA-RELA融合变异仅在幕上室管膜瘤患者检出

图4 根据断点位置将ZFTA-RELA融合变异分为7种类型

由于其他伴侣基因形成的ZFTA融合幕上室管膜瘤，与ZFTA-RELA融合具有相同的甲基化频谱，因此，均分类为ZFTA融合幕上室管膜瘤。不过，该类患者非常罕见。一项临床研究采用NGS方法分析了12例非RELA伴侣的ZFTA融合变异的伴侣基因及断点位置，其中，4例伴侣基因为NCOA2，3例为MAML2，3例为NCOA1，1例为MN1，还有1例为ZFTA的5号外显子中间断裂与染色体11的非编码基因间区域连接^[4]。既往有案例报道，1例幕上室管膜瘤患者检出ZFTA-YAP1融合变异，甲基化谱分析将其归类为ZFTA融合型幕上室管膜瘤^[5]。

图5 12例非RELA伴侣的ZFTA融合变异的伴侣基因及断点位置

图6 RT-PCR和NGS检测提示ZFTA-YAP1融合变异断点位置

二、ZFTA融合变异检测临床意义

根据最新的WHO分类，在组织形态学排除室管膜下瘤的前提下，可将幕上室管膜瘤根据分子检测结果，分为ZFTA融合型、YAP1融合型以及其他类型。其中，ZFTA融合型幕上室管膜瘤的诊断必要标准为幕上定位和ZFTA基因融合，理想标准为符合甲基化类别ZFTA融合阳性型幕上室管膜瘤和p65(RELA基因编码蛋白)或L1CAM免疫组化化学阳性^[6]。

图7 WHO分类关于ZFTA融合型幕上室管膜瘤诊断标准

临床研究发现，幕上室管膜下瘤、YAP1融合型幕上室管膜瘤和ZFTA融合型幕上室管膜瘤的5年PFS率分别为100%、66%和29%，5年OS率分别为100%、100%、75%^[7]。由此可知，幕上室管膜下瘤（WHO 1级）预后最好，YAP1融合型幕上室管膜瘤（WHO 2/3级）次之，ZFTA融合型幕上室管膜瘤（WHO 2/3级）最差。

图8 幕上室管膜瘤不同类型患者的预后状况

为了更全面地检测ZFTA融合变异，优先推荐室管膜瘤患者考虑脑肿瘤DNA460+RNA1560基因检测项目，DNA+RNA双组学检测，尽可能实现更多常见和罕见伴侣基因融合变异检出。另外，我司脑肿瘤460基因变异检测、实体瘤1560基因融合变异RNA检测，关注ZFTA-RELA融合变异的室管膜瘤患者也可以送检这2个项目。

表1 绘真医学ZFTA融合变异检测系列项目

参考文献：

[1]王行富,郑莉梅,张声. 第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类室管膜肿瘤解读[J]. 中华病理学杂志,2023,52(03)：223-227.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220916-00781

[2]Fukuoka, Kohei et al. “Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors.” Acta neuropathologica communications vol. 6,1 134. 4 Dec. 2018, doi:10.1186/s40478-018-0630-1

[3]Parker, Matthew et al. “C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma.” Nature vol. 506,7489 (2014): 451-5. doi:10.1038/nature13109

[4]Tauziède-Espariat, Arnault et al. “Supratentorial non-RELA, ZFTA-fused ependymomas: a comprehensive phenotype genotype correlation highlighting the number of zinc fingers in ZFTA-NCOA1/2 fusions.” Acta neuropathologica communications vol. 9,1 135. 13 Aug. 2021, doi:10.1186/s40478-021-01238-y

[5]Lim, Ka Young et al. “ZFTA-YAP1 fusion-positive ependymoma can occur in the spinal cord: Letter to the editor.” Brain pathology (Zurich, Switzerland) vol. 32,1 (2022): e13020. doi:10.1111/bpa.13020

[6]WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours. Central nervous system tumours [M]. 5th ed. Lyon: IARC Press, 2021.

[7]Pajtler, Kristian W et al. “Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups.” Cancer cell vol. 27,5 (2015): 728-43. doi:10.1016/j.ccell.2015.04.002

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