法布雷病GLA基因存在于X染色体中，遗传特点与性别关联大，若母亲为法布雷病患者，其子女50%可能遗传突变基因，若父亲为法布雷病患者，其女儿100%遗传突变基因，其儿子不会遗传突变基因。¹本文通过一例54岁女性和其15岁儿子的病例报告²，详细探讨了在经典型法布雷病中最新发现的GLA基因新型致病变异c.484delT，并展示了该变异在诊断和治疗中的重要性，为类似病例的诊治提供参考。

 

患者基本信息

女性患者，54岁，意大利人，主诉为心悸和左心室肥厚，既往有家族心脏病史（父亲42岁因脑卒中去世，姐姐45岁患有心脏病）。儿子，15岁，主诉为反复腹痛和神经性疼痛，家族史与母亲相同。

母亲的诊断过程

初始症状与检查：

主诉心悸，心电图显示“室上性心动过速”，最初被诊断为焦虑危机。超声心动图显示严重的左心室肥厚，进一步的心脏核磁共振（MRI）揭示左心室广泛性肥厚及晚期钆增强（LGE）区域，提示心脏受累。

怀疑法布雷病：

由于患者存在脐周血管角化瘤、家族史（父亲42岁因脑卒中去世，姐姐有心脏疾病），以及心脏受损的表现，怀疑其患有法布雷病。眼科检查显示角膜涡状混浊，脑部MRI显示缺血性微血管病变。

基因检测：

由于法布雷病为X连锁遗传，女性患者的酶活性检测不可靠，因此直接进行了基因检测。通过PCR扩增和Sanger测序，发现GLA基因第3外显子存在c.484delT杂合突变，导致移码并形成提前终止密码子（p.W162Gfs*3），该突变为新发现的致病性变异。

生化检测：

酶活性检测显示血浆α-半乳糖苷酶A活性为5.4 nmol/mL/h（正常值>3.0 nmol/mL/h），而Lyso-Gb3水平显著升高至21.76 nmol/L（正常值<2.3 nmol/L）。

儿子的诊断过程

初步筛查：

因反复腹痛和神经性疼痛被纳入法布雷病的家族史筛查。眼科检查显示角膜涡状混浊，脑部MRI未见异常，但神经学检查提示早期小纤维神经病变。心脏MRI显示左心室轻度肥厚和心包积液。

基因检测：

基因检测发现儿子携带c.484delT半合子突变，与母亲相同。

生化检测：

血浆α-半乳糖苷酶A活性显著降低至0.1 nmol/mL/h，Lyso-Gb3水平显著升高至156.50 nmol/L，进一步证实了法布雷病的严重表现。

表1. 两名患者的症状

符号“+”表示该症状存在，符号“−”表示该症状不存在

图1. GLA基因外显子3的c.484delT致病变异的分析结果

女性患者（A、B）和男性患者（C、D）的测序结果与健康对照（野生型）进行比对，箭头指示了c.484delT变异的位置。电泳图显示每个碱基对应不同颜色（红色：胸腺嘧啶，蓝色：胞嘧啶，黄色：鸟嘌呤，绿色：腺嘌呤）

 

表2. 导致患者法布雷病的致病性变异

 

治疗与随访

• 2023年11月30日：母亲和儿子开始接受酶替代疗法（ERT）。
• 2024年5月30日（治疗后6个月）：母亲血液中Lyso-Gb3水平从21.76 nmol/L降至12.72 nmol/L，儿子从156.5 nmol/L降至27.48 nmol/L。两位患者的临床症状稳定，肾功能正常，无蛋白尿。

 

本病例报告中的两位患者均表现出经典法布雷病的典型症状，包括左心室肥厚、神经性疼痛和角膜轮状混浊。通过基因检测，发现了GLA基因的新型致病变异c.484delT，证实了该变异与经典型法布雷病的关联。酶替代疗法显著降低了患者血液中的Lyso-Gb3水平，并稳定了临床症状，证明了早期诊断和治疗的临床价值。

图2. 法布雷病诊断流程

基因检测显示致病性突变可直接确诊法布雷病；对于VUS或基因未发生突变患者，需要结合酶活性、代谢底物和病理结果综合判断确诊；女性患者酶活性和生物标志物正常，亦不能排除法布雷病。³

参考资料

1.        https://adrenoleukodystrophy.info/clinical-diagnosis/facts-on-ald

2.        Giacalone I, et al. Int J Mol Sci. 2025 Jan 8;26(2):470. 

3.        中国法布雷病专家协作组. 中华内科杂志. 2021;60(4):321-330.

 

C-APROM/CN/REP/0200 2025/4

仅供医疗卫生专业人士参考

 

Tags： 【诊断】从母子病例看法布雷病基因诊断新突破：新型致病变异c.484delT