近日，中山大学附属第一医院张宜乾教授团队联合国内外多家单位，在国际顶级心血管研究期刊《Circulation Research》在线发表了题为**《MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi Interstitial Macrophages Promote Medial Fibrosis in Pulmonary Arterioles and Contribute to Pulmonary Hypertension》**的研究论文。该研究系统性揭示了肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）病理过程中一类特异性间质巨噬细胞（interstitial macrophages, iMΦ）亚群对肺小动脉中膜纤维化及疾病进展的重要作用，并阐明了其通过WNT11/PCP信号轴驱动血管平滑肌表型转化的分子机制，为PH防治提供了全新的细胞靶点与干预策略。

背景简介

肺动脉高压是一种致死性肺血管疾病，病理特征包括肺小动脉重塑、血管内皮功能障碍、血管平滑肌异常增殖以及血管纤维化。其中，小动脉中膜纤维化是决定血管顺应性下降和右心衰竭进展的重要病理环节。既往研究发现，肺组织巨噬细胞浸润常伴随PH，但其是否直接参与中膜纤维化，尤其是其具体亚群、来源及作用机制，尚缺乏明确证据。

研究目的

本研究旨在阐明：

1. PH小动脉中膜纤维化与间质巨噬细胞浸润的关联性
2. 特定iMΦ亚群对中膜纤维化的促进作用
3. 巨噬细胞来源及驱动纤维化的分子机制
4. 干预iMΦ募集及功能对PH病理进展的影响

研究方法

团队采用了多种互补性方法：

• 人类特发性肺动脉高压（IPAH）肺组织样本与Sugen-5416联合低氧动物模型，行组织病理学分析，评估肺小动脉各层纤维化及巨噬细胞分布。
• 单细胞RNA测序（scRNA-seq），解析肺组织巨噬细胞异质性及其动态变化。
• 血液单核细胞谱系追踪，明确中膜巨噬细胞来源。
• iMΦ与肺动脉平滑肌细胞（PASMC）共培养，探讨其诱导表型转化效应。
• 转基因动物与基因敲除模型，验证关键信号通路功能。

主要发现

① PH小动脉中膜纤维化与iMΦ浸润密切相关

组织学结果显示，PH患者及动物模型中肺小动脉中膜胶原沉积显著增多，与PH严重程度呈正相关，同时伴随大量CD68^+间质巨噬细胞浸润。

② MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi iMΦ为主要致病亚群

单细胞转录组学揭示，PH状态下MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi iMΦ显著扩增，占据中膜主要浸润巨噬细胞来源。该亚群高表达趋化因子受体CCR2，呈促炎及纤维化相关基因特征。

③ 中膜iMΦ主要来源于循环单核细胞

谱系追踪实验证实，中膜iMΦ大部分来自CCR2依赖性单核细胞募集，而非肺内常驻巨噬细胞。

④ 通过WNT11/PCP信号驱动PASMC表型转化

共培养与转录组分析发现，MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi iMΦ通过分泌WNT11激活平滑肌细胞平面细胞极性（PCP）通路，诱导PASMC由收缩型向纤维母细胞样表型转化，表现为α-SMA下降、COL1A1、FN1上调。

⑤ 干预iMΦ募集或功能可缓解PH

• 巨噬细胞Wnt11基因敲除可逆转PASMC纤维化表型，降低肺小动脉中膜纤维化，改善血管顺应性与右心功能。
• Ccr2髓系特异性缺失小鼠PH模型中，中膜MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi iMΦ浸润减少，肺小动脉纤维化减轻，PH显著改善。

研究价值与前瞻

本研究首次明确PH病理过程中，循环单核细胞募集及其分化形成的MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi间质巨噬细胞，直接参与中膜纤维化及血管重塑，且通过WNT11/PCP信号轴调控PASMC表型转化，成为PH病理环节的重要调控因子。

研究提示：

• MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi iMΦ及其WNT11信号轴为潜在PH治疗新靶点。
• 靶向单核细胞募集（CCR2通路）及巨噬细胞纤维化信号，可为PH防治带来新策略。

总结

张奕倩教授团队深度剖析了PH血管纤维化的细胞来源、分子机制及潜在干预路径，为PH精准分子治疗探索奠定坚实基础，同时丰富了巨噬细胞-血管互作机制认知，具有重要基础与临床转化意义。

参考文献：

Qiu F, Miao HR, Hui HL, Qiu LJ, Chen Y, Luo M, Zhang JC, Lin YG, Li D, Ong SB, Hu XF, Jiang B, Zhang YQ. MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi Interstitial Macrophages Promote Medial Fibrosis in Pulmonary Arterioles and Contribute to Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2025 May 13. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.125.326173. Epub ahead of print. PMID: 40357547.

Tags： 《Circulation Research》：MHCII^hiLYVE1^loCCR2^hi间质巨噬细胞介导肺小动脉中膜纤维化并加重肺动脉高压 ——重磅发表中山大学张宜乾团队最新成果