R-MO

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，局限于中枢神经系统或眼睛。由于血脑屏障的存在，导致治疗选择有限。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）目前是PCNSL诱导治疗的基石，但传统HD-MTX为基础的方案长期控制率仍不理想，且治疗相关血液毒性也是主要问题。

BTK抑制剂（BTKi）作为新的治疗策略，因其在B细胞受体（BCR）和Toll样受体（TLR）信号通路中的关键作用而受到关注。奥布替尼作为一种新型BTKi，具有更高的血脑屏障通透性和生物利用度，脑脊液浓度高达20.10±14.70 ng/mL，且副作用更少。临床研究也证实奥布替尼可增强利妥昔单抗的抗肿瘤作用。

因此国内学者开展2期研究，探索利妥昔单抗、HD-MTX和奥布替尼（R-MO）治疗新诊断PCNSL患者的安全性和有效性，近日发表于《Blood Cancer Journal》，通讯作者为江苏省人民医院范磊教授和曹蕾教授。

研究结果

研究设计：该研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，纳入新诊断的PCNSL患者给予R-MO方案治疗，包括利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射（第1天和第2天），甲氨蝶呤3.5 g/m²静脉注射（第2天，持续3小时），随后使用亚叶酸钙解救治疗。在甲氨蝶呤水平恢复正常后，患者开始口服奥布替尼150 mg，每日一次。诱导治疗每3周重复一次，最多6个周期，直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为1年无进展生存率（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、疾病控制率（DCR）、疾病特异性生存率（DSS）、总生存率（OS）和生活质量（通过Barthel指数评估）。

患者：共纳入37例患者，中位年龄62岁，51.4%为女性。67.6%为non-GCB亚型，32.4%为双表达淋巴瘤，62.2%有多发病灶，73%的患者出现深部结构受累（定义为脑室周围区域、基底节、胼胝体、脑干或小脑），16.2%为LDH升高。根据IELSG评分，73%为中危，10.8%为高危；根据MSKCC评分，中危和高危均为43.2%。

缓解：诱导治疗中期，36/37（97.3%）的患者缓解，包括28例患者达到完全缓解（CR，75.7%），8例患者达到部分缓解（PR，21.6%）。诱导治疗结束后，31例可评估疗效的患者中28例完成全部6个周期的治疗。诱导治疗后的ORR为90.3%，CRR为87.1%；最佳ORR为97.1%，最佳CRR为94.1%；不同亚组均获得高CR率。CR率通常从诱导治疗中期到诱导治疗结束时有所增加，突显了完成整个治疗周期的重要性。值得注意的是，在诱导治疗期间观察到的所有进展性病灶均局限于中枢神经系统。此外，不同分子亚型（GCB和non-GCB）和临床亚组（包括IELSG和MSKCC风险分层）的CR率均较高。

生存：中位随访12.6个月，中位PFS未达到，1年PFS率为83.6%，1年OS率为89.6%，中位DSS未达到， 1年DSS率为93.5%。non-GCB亚型和GCB亚型患者的1年PFS率分别为85.7%和78.8%，中位PFS未达到。双表达淋巴瘤患者的1年PFS率为88.9%，略高于非双表达患者（81.5%）。IELSG和MSKCC评分低-中危患者的1年PFS率分别为81.7%和76.7%，高危患者分别为100%和92.9%。与活检相比，最大限度的安全切除病灶并未改善预后（P=0.195）。此外，8例移植巩固患者（移植后奥布替尼维持）的1年PFS率为100%，而适合移植却未选择移植的患者（部分患者接受奥布替尼维持）为66.3%，无差异（P=0.226)。

生活质量：治疗一个周期后，患者的生活质量显著改善，Barthel指数中位数从70提高到90（P=0.024）。

安全性：最常见的不良事件为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和感染，各占45.9%。3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（43.2%）、感染（29.7%）和发热性中性粒细胞减少（29.7%）。两例患者（5.4%）发生5级肺部感染，与治疗相关。无患者因不良事件永久停药。

总结

R-MO方案在新诊断PCNSL患者中显示出较高的疗效和良好的安全性，1年PFS率达到83.6%，ORR为97.1%。该方案克服了传统化疗的局限性，强调了BTKi在优化诱导治疗中的关键作用，支持将该联合疗法作为PCNSL潜在的一线治疗选择。

该研究样本量有限，且仅包括中国患者，需要在更大、更多样化的患者群体中进一步验证。也还需要更长期的随访来评估R-MO方案对PCNSL患者的长期影响。未来也需要进行III期随机对照研究来进一步验证。

参考文献

Sheng, L., Liu, H., Zhang, X. et al. Prospective phase II trial of first-line rituximab, methotrexate, and orelabrutinib (R-MO) in primary central nervous system lymphoma. Blood Cancer J. 15, 81 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01278-w

Tags： 奥布替尼、利妥昔单抗和甲氨蝶呤一线治疗PCNSL的中国多中心2期研究