C反应蛋白（CRP）是全身性炎症的关键标志物，与多种疾病有关，是常用的临床检测项目之一。CRP在健康人体内含量非常少，但在疾病急性反应期含量会急速增高。已有研究表明，遗传因素在决定血清CRP水平中起重要作用。但目前CRP的遗传结构分析主要集中在欧洲人群，缺乏祖先多样性，在等位基因频率<0.019的罕见变异研究方面也存在局限性。基于多祖先测序的全基因组关联研究（seqGWAS）可以有效克服上述局限性，为深入探索CRP及其遗传基础提供更全面的信息。

近日，南京医科大学沈思鹏副教授、陈峰教授团队利用来自英国生物银行（UKB）和TOPMed项目的数据，进行了一项大规模的基于多祖先测序的CRP GWAS分析，研究结果在美国All of Us项目数据中进行了独立的外部验证。该研究确定了151个基因作为CRP水平的潜在调节因子，其中55个未被报道过。该研究是迄今为止最大的CRP seqGWAS，促进了对CRP遗传基础及其与复杂疾病关系的理解。

研究团队对七个队列的CRP进行了seqGWAS，包括发现组中的447,369名欧洲人、10,389名非洲人、9685名亚洲人和9200名西班牙裔人，验证组中的23,521名欧洲人、7160名非洲人、771名亚洲人和5178名西班牙裔人。在发现集中，研究分析确定了70,437个与欧洲血统组CRP水平显著相关的遗传变异，在亚洲人群中发现了660个显著关联，在非洲人群中发现了635个，在西班牙人群中发现了1个。 

图：研究工作流程。

在发现集中，多祖先meta分析确定了27,011种CRP遗传变异，其中，在独立验证集中，2,320种名义上与CRP相关。进一步分析，研究团队发现了113个独立的关联信号，其中21个位点通过了条件分析，3个是欧洲人特有的。在表达数量性状位点（eQTL）和蛋白质数量性状位点（pQTL）分析中，研究发现了8个显著的顺式-eQTL和9个显著的顺式-pQTL。

图：CRP的遗传结构

研究团队通过跨不同祖先的精细映射，在95%可信范围内确定了113个独立位点信号中的19个。其中，5个位点只有一个假定的因果变量（后验概率为95%），1个位点在95%可信集中有两个变量，11个位点在95%可信集中有≤5个。功能富集分析显示，这些位点在血液和胎儿肠中均有较高的富集，并显示了多种组蛋白修饰的富集，包括H3K27me3、H4K20me1和H3K9ac。

图：功能富集分析

随后，研究团队通过多基因优先评分（PoPS）和基因分析，发现了151个独特的CRP相关基因，其中55个未被报道过。此外，研究鉴定了六个基因，这些基因与新陈代谢、炎症和癌症密切相关。

图：CRP基因检测的曼哈顿图

为了探索CRP相关基因更广泛的表型意义，研究人员对55种CRP相关疾病进行了额外的孟德尔随机化和共定位分析，其中，孟德尔随机化鉴定了33个候选基因和3个候选蛋白，包括新发现的12个基因和1个蛋白质；共定位分析确定了32个候选基因和9个候选蛋白，包括新发现的13个基因和4个蛋白质。

该多祖先seqGWAS研究最大限度提高了检测不同人群中CRP相关信号的能力，有助于深入了解CRP的遗传决定因素，增强我们对CRP潜在机制的理解，为其功能基因组学研究奠定了基础。

论文原文：

Li, H., Zhao, J., Dai, J. et al. Multi-ancestry sequencing-based genome-wide association study of C-reactive protein in 513,273 genomes. Nat Commun 16, 3892 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59155-w

Tags： Nat Commun：迄今最大的C反应蛋白GWAS分析！沈思鹏/陈峰团队揭示新的CRP遗传关联