EGFR中的致癌突变通常导致EGF非依赖性组成型激活和异常运输，并与多种人类恶性肿瘤有关，包括非小细胞肺癌。EGFR突变的一个主要后果是雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标激活，这需要EGFR激酶活性和下游PI3K/AKT信号传导，导致细胞增殖增加。然而，最近的研究阐明了EGFR在细胞存活和癌症进展中的激酶非依赖性作用。

2025 年 4 月 21 日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦、高松和中国科学院大学丁克、南方医科大学张庆玲、中山大学魏灯辉共同通讯在Cell Research上在线发表题为“Lysosomal EGFR acts as a Rheb-GEF independent of its kinase activity to activate mTORC1”的研究论文。研究报道了EGFR的顺式mTORC1激活功能，该功能与其激酶活性无关。

研究结果表明，EGFR的溶酶体定位对mTORC1激活至关重要，其中EGFR与Rheb物理结合，充当Rheb的鸟嘌呤交换因子（GEF），其Glu804作为潜在的谷氨酸指蛋白。EGFR-E804K在细胞中的基因敲入降低了GTP结合的Rheb水平，并显著抑制mTORC1活化、细胞增殖和肿瘤生长。不同的酪氨酸激酶抑制剂对EGFR诱导的mTORC1激活表现出不同的影响，其中阿法替尼额外阻断EGFR的GEF活性，导致对mTORC1活化和细胞生长的抑制更大，而厄洛替尼仅靶向激酶活性，仅导致略有降低。此外，一种新的小分子BIEGi-1被设计为靶向EGFR的Rheb-GEF和激酶活性，并显示出对携带EGFR突变体的细胞活力的强烈抑制作用。这些发现揭示了细胞生长的一个基本事件，并提出了一种对抗EGFR突变癌症的有前途的策略。

雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标是通过调节蛋白质、脂质和核苷酸的合成以及自噬来促进细胞生长和代谢的枢纽。mTORC1的激活依赖于位于溶酶体表面的两种不同的小GTP酶，即Rag和Rheb。Rag GTP酶负责在细胞感应氨基酸后将mTORC1易位到溶酶体，其中与GTP结合的Rheb的直接相互作用导致mTORC1激活。这种Rheb-mTORC1串扰由上游信号协调。正如以前的研究表明，这些信号在结节性硬化症复合物2（TSC2）处收敛，TSC2是一种特异性GTP酶激活蛋白（GAP），使Rheb达到mTORC1的抑制性GDP结合状态。 

作为Rheb的关键上游信号分子，受体酪氨酸激酶（RTK）在调节mTORC1功能中起关键作用。通过配体诱导的二聚化激活EGFR导致自磷酸化，并通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路启动下游信号级联反应。激活的AKT直接磷酸化TSC2并抑制其Rheb-GAP功能，这反过来有利于GTP结合的Rheb并促进mTORC1的激活。然而，最近的研究阐明了EGFR在细胞存活和癌症进展中的激酶非依赖性作用，表明EGFR通过尚未确定的激酶非依赖性机制参与mTORC1的激活，这些机制对细胞存活至关重要。

除了激酶活性外，EGFR的细胞内运输是一个精心调控的过程，对其在细胞信号传导中的功能作用至关重要。激活后，EGFR主要通过网格蛋白介导的内吞作用进行内吞。一旦内化，EGFR被分选到早期内体中，在那里它可以被回收到质膜以维持细胞表面受体水平，也可以靶向溶酶体进行降解，声称信号传导终止。EGFR转运和降解的这种动态调节对于控制信号通路的强度和持续时间至关重要。

GFR信号的异常由扩增、过表达和突变引起，导致包括癌症在内的各种病理的发生。一个突出的例子是EGFR突变与非小细胞肺癌（NSCLC）发生之间的联系。这些致癌突变通常会导致EGF非依赖性组成型激活和异常运输。先前的证据表明，这些突变形式的EGFR与早期/回收内体和晚期内体/溶酶体区室的标志物共定位，表明它们存在于细胞内的多个内体区室中。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）通常用于治疗NSCLC，主要是通过阻断其激酶活性。然而，仅抑制EGFR的激酶活性可能不足以有效根除肿瘤。因此，异常内吞EGFR维持细胞存活的机制尚不清楚。这项研究分析了对第一代或第二代EGFR-TKI单药治疗有反应的患者携带EGFR突变的肺腺癌标本。研究发现EGFR作为Rheb的鸟嘌呤交换因子（GEF）的新作用，独立于其激酶活性。限制Rheb-GEF功能是抑制携带致癌EGFR突变的癌细胞生长的有效策略。

图1BIEGi-1抑制癌细胞生长（摘自Cell Research）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41422-025-01110-x

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