一、检测基本信息速览

患者本次送检血液标本做肺癌靶向11基因检测，用于指导后续靶向治疗方案。我司在收到样本后，为之做了二代测序（NGS）检测并伴随全流程的样本质量控制，仅用3天就快速为患者出具了合格的检测报告，并保障检测的科学性与准确性。

检测报告显示，患者检出EGFR p.T725M罕见变异（变异丰度4.26%）和TP53 p.Y220C变异（变异丰度0.37%），这两个错义突变均为II类变异，即具备潜在的临床意义。

图1 患者报告检出

二、检测结果核心解读

先了解EGFR p.T725M变异：EGFR基因在肺癌发生发展中扮演着关键角色，正常情况下，它参与细胞的生长、增殖和存活等过程，一旦发生激活变异，就像给癌细胞开了 “快速生长开关”。患者检出的EGFR p.T725M变异虽然不是常见的激活突变（EGFR L858R、19del等），但体外研究表明，与未突变的野生型相比，该突变会通过增加 EGFR 的自身磷酸化而激活，而且它发生于EGFR蛋白激酶结构域内，被权威OncoKB™数据库评估为功能激活突变^[1-2]。

图2 摘自OncoKB™数据库

靶向用药指导方面：针对EGFR p.T725M突变，目前尚无FDA/NMPA批准或指南共识推荐的高证据等级药物。OncoKB™指出，EGFR T725M突变已被确定为可能使激酶抑制剂阿法替尼敏感的突变，携带T725M 突变的临床前模型对部分EGFR-TKI以及针对20ins突变有效的靶向药会表现出高度敏感性。该结论引自临床前研究，表明携带该突变的肿瘤细胞对阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼等EGFR-TKIs 类药物，以及埃万妥单抗较为敏感^[3-4]。同时，也有研究提示对奥希替尼有一定的耐药性^[5]。不过，目前相关临床试验较少，药物在实际临床治疗中的效果，还需更多研究加以验证。

图3 临床研究证实阿法替尼对EGFR p.T725M的药物疗效

检索中我发现，去年，国外一项研究在肺癌患者中发现EGFR T725M胚系突变，并总结该突变可能本身致癌性较弱，但与体细胞突变共存时会加速癌变。提示T725M胚系突变与遗传性肺癌有一定关系^[6]。而本次患者检出的突变根据丰度来说，并非为胚系突变，患者不必过度担心该基因变异导致的肿瘤遗传风险。至于为何评估为非胚系突变。

TP53基因变异：TP53 是大名鼎鼎的抑癌基因。正常的 TP53蛋白能在细胞受损时，启动修复程序或者让受损细胞 “自杀”，防止癌细胞产生。但患者检出的TP53 p.Y220C会让 TP53 蛋白 “失灵”，癌细胞就更容易逃脱监管，肆意生长。客观地说，针对TP53基因突变的靶向治疗药物，目前仍待探索中，但TP53基因在肺癌中已经明确证实为预后以及EGFR-TKI的疗效不良因子，从这个角度看来，患者需要关注后续疾病进展和必要的复查。

图4 携带TP53突变与靶向治疗的OS/PFS相关

不过，鉴于目前检出靶点对应的靶向药物大多还处于临床试验阶段，所以这位患者具体能不能用、怎么用，还得医生根据患者的整体情况判断。

三、其他靶向药物介绍

除了针对基因变异的靶向药，报告还介绍了一些本肿瘤中不基于基因标志物的靶向用药，像安罗替尼、贝伐珠单抗（非鳞癌）、重组人血管内皮抑制素（恩度）、雷莫西尤单抗、Necitumumab（肺鳞癌）。这些药物作用机制不同，比如安罗替尼能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，贝伐珠单抗通过靶向 VEGF 发挥作用，它们在肺癌治疗中都有各自的适用场景，医生会根据患者的病理类型、身体状况等因素来决定是否使用。

参考文献：

[1]https://www.oncokb.org/gene/EGFR/T725M?refGenome=GRCh38

[2]U M, Talevich E, Katiyar S, Rasheed K, Kannan N. Prediction and prioritization of rare oncogenic mutations in the cancer Kinome using novel features and multiple classifiers. PLoS Comput Biol. 2014 Apr 17;10(4):e1003545. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003545. PMID: 24743239; PMCID: PMC3990476.

[3]Yang JC, Schuler M, Popat S, Miura S, Heeke S, Park K, Märten A, Kim ES. Afatinib for the Treatment of NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Database of 693 Cases. J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):803-815. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.126. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31931137.

[4]Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, Hicks JK. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737. doi: 10.1038/s41586-021-03898-1. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34526717; PMCID: PMC8481125.

[5]Lin L, Lu Q, Cao R, Ou Q, Ma Y, Bao H, Wu X, Shao Y, Wang Z, Shen B. Acquired rare recurrent EGFR mutations as mechanisms of resistance to Osimertinib in lung cancer and in silico structural modelling. Am J Cancer Res. 2020 Nov 1;10(11):4005-4015. PMID: 33294282; PMCID: PMC7716156.

[6]Sharma P, Mahadevia H, Donepudi S, Bansal D. A Novel EGFR Germline Mutation in Lung Adenocarcinoma: Case Report and Literature Review. Clin Lung Cancer. 2024 Jul;25(5):479-482. doi: 10.1016/j.cllc.2024.04.009. Epub 2024 Apr 16. PMID: 38777674.

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