近日，一项基于PAH Biobank队列的前沿表观遗传学研究发现，肺动脉高压（PAH）患者存在显著的DNA甲基化异常，尤其在携带**Tet Methylcytosine Dioxygenase 2（TET2）**基因突变者中表现更为明显。这种甲基化异常与T细胞分化与功能紊乱密切相关，提示PAH发病过程中可能存在尚未被充分认识的慢性炎症与免疫失衡机制，为后续靶向表观遗传学治疗提供了理论基础。

研究背景

肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一类以肺小动脉阻力进行性升高、右心衰竭及早期死亡为特征的严重肺血管疾病。尽管近年来分子遗传学研究不断揭示BMPR2、EIF2AK4等基因突变在PAH发生中的作用，但仍有相当一部分患者未检测到明确致病突变。最新研究证据表明，DNA甲基化异常作为一种可逆性表观遗传机制，通过调控基因表达在心肺血管疾病中具有重要作用。然而，目前关于PAH表观遗传学机制尤其是去甲基化酶TET2突变在肺血管病理重塑中的作用研究仍较为有限。

研究方法

该研究纳入来自美国PAH Biobank的19例PAH患者与10例健康对照，通过全外显子测序排除已知PAH相关基因突变后，依据TET2基因状态分组。研究团队应用Illumina MethylationEPIC 850K芯片对外周血DNA进行全基因组甲基化谱分析，同时结合公开PAH患者血液转录组数据库，筛选甲基化异常且表达下调的关键功能基因。

此外，利用生物信息学分析方法对差异甲基化区域（Differentially Methylated Regions, DMR）进行GO与KEGG功能富集分析，明确异常甲基化区域相关的分子功能与通路。

核心结果

结果显示：

• 相较健康对照，PAH患者DNA甲基化水平普遍升高，表现为多处CpG位点显著高甲基化。

• TET2突变PAH患者表现出更加广泛的全基因组性高甲基化表型，差异甲基化区域高达1164处，明显多于无突变PAH患者（262处）。

• 富集分析提示，异常甲基化区域主要涉及T细胞分化、TCR信号转导、细胞因子-受体互作及免疫调节通路。

• 将甲基化谱与公开PAH转录组数据交叉验证，发现包括EIF2AK4、TCF7、ITK等多个与肺血管重构及T细胞功能密切相关基因，存在高甲基化伴基因表达下调现象。

• 特别值得关注的是，EIF2AK4基因作为PAH公认致病基因之一，在本研究中于TET2突变组患者中呈现异常高甲基化，提示TET2突变可能通过表观遗传学方式参与该基因调控。

临床与科研价值

该研究首次系统性揭示了TET2突变驱动的全基因组性高甲基化表型在PAH患者中的存在，并与T细胞表型异常密切相关。这一发现为解释PAH患者存在的慢性炎症激活状态提供了潜在机制依据。甲基化水平升高导致T细胞发育分化调节因子如TCF7表达下调，可能参与肺血管免疫微环境紊乱，进而促发血管内皮损伤、平滑肌细胞异常增殖及血管重构。

此外，研究提示包括EIF2AK4、ITK在内的重要基因异常高甲基化，可能与PAH血管病变、纤维化及免疫异常密切相关，值得深入探索其表观遗传修饰机制及临床应用价值。

专家点评

我院呼吸与危重症医学科XXX主任指出：“这项研究巧妙结合表观遗传学与转录组学手段，揭示TET2突变对PAH患者DNA甲基化状态及免疫功能的双重影响，尤其对T细胞亚群功能异常提供了新解释，丰富了当前PAH发病机制认知。未来若能结合肺组织及外周血单细胞测序验证，或将为PAH表观遗传靶向干预开辟新方向。”

此外，该研究采用血液样本+大规模甲基化芯片技术方案，具备良好临床转化价值，或可用于PAH患者分子分型、疾病监测及预后评估，值得国内同行关注与进一步验证。

原始出处：

Hindmarch CCT, Potus F, Al-Qazazi R, Ott BP, Nichols WC, Rauh MJ, Archer SL. Tet Methylcytosine Dioxygenase 2 (TET2) Mutation Drives a Global Hypermethylation Signature in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (PAH): Correlation With Altered Gene Expression Relevant to a Common T Cell Phenotype. Compr Physiol. 2025 Apr;15(2):e70011. doi: 10.1002/cph4.70011. PMID: 40274312.

Tags： Compr Physiol：TET2基因突变驱动肺动脉高压患者全基因组性高甲基化表型