脂质代谢失衡是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的主要原因。尽管由肝外调节因子介导的脂质积累发病机制已得到广泛研究，但调节肝内脂质稳态的肝内调节因子仍不明确。先前的研究表明，全身性给予白介素-22（IL-22）可预防NAFLD；然而，IL-22/IL22RA1信号在调节肝脂质代谢中的作用仍不确定。

2025年4月，上海交通大学胡承、陆炎及杭州医学院叶潇共同通讯在Hepatology在线发表题为“Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver”的研究论文。该研究表明，肝内IL22RA1在肝脂质调节中至关重要。在棕榈酸处理的小鼠原代肝细胞以及NAFLD模型小鼠和患者的肝脏中，IL22RA1表达下调。与flox/flox小鼠相比，肝细胞特异性Il22ra1敲除小鼠表现出饮食诱导的肝脂肪变性、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、炎症和纤维化增加。这归因于肝氧固醇积累介导的脂质生成增加，尤其是3β-羟基-5-胆甾烯酸（3β HCA）。

从机制上讲，肝内IL22RA1缺乏通过激活转录因子3/氧固醇7α-羟化酶轴促进3β HCA沉积。值得注意的是，3β HCA通过激活肝X受体-α信号促进小鼠原代肝细胞和人类肝脏类器官的脂质生成，但IL-22治疗可减弱此效应。此外，在肝细胞特异性Il22ra1敲除小鼠中，恢复氧固醇7α-羟化酶或沉默肝激活转录因子3可降低肝内3β HCA和脂质含量。这些发现表明，IL22RA1在以激活转录因子3/氧固醇7α-羟化酶依赖的方式维持肝脂质稳态中发挥着关键作用，并建立了3β HCA与肝脂质稳态之间的联系。

全球非酒精性脂肪肝（NAFLD）患病率的上升与肥胖人口的增加密切相关。NAFLD包含两个阶段：第一阶段以脂质过度积累为特征，称为非酒精性脂肪肝；第二阶段则表明疾病进展，称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。调节肝脏脂质涉及复杂的过程，如脂肪酸摄取、从头脂肪生成（DNL）和脂质氧化。DNL是一个将碳水化合物转化为脂肪酸的严密调控过程，依赖于胰岛素信号传导及关键转录因子，如固醇调节元件结合蛋白1c和肝X受体（LXRs）。在肥胖等情况下，不可控的DNL会导致甘油三酯过度积累。因此，调节肝脏脂肪生成显示出治疗NAFLD的潜力。

白细胞介素-22（IL-22）是由固有淋巴样细胞产生的一种分泌蛋白，具有组织修复功能，并通过防止肝细胞凋亡、调节脂质代谢和提高胰岛素敏感性来保护机体免受NAFLD的侵害。这些作用涉及信号转导与转录激活因子3（STAT3）和蛋白激酶B通路。IL-22通过与由IL-22受体alpha 1（IL22RA1）亚基和IL-10受体beta亚基组成的受体复合物结合来传递信号。作为IL-22的功能性受体，IL22RA1仅在代谢组织如肝脏、胰腺和肠道中表达。此外，IL22RA1还与IL20R2配对，形成IL-20和IL-24的受体。尽管只有IL-22能激活肝细胞中的STAT3，但IL-20和IL-24对代谢紊乱的影响甚微。鉴于其组织保护和代谢作用且不影响免疫系统，靶向IL-22/IL22RA1通路在治疗NAFLD方面显示出广阔前景。然而，要深入了解IL22RA1在肝细胞中的确切功能及其在NAFLD中的作用，仍需进一步探索。

模式流程图（图片源自Hepatology）

氧化固醇对于代谢调控至关重要，并具有治疗潜力。它们是通过特定反应从胆固醇产生的生物活性脂质。这些化合物影响免疫、炎症过程和代谢综合征。胆固醇稳态紊乱导致的氧化固醇失衡可能损害代谢稳态。例如，在胆固醇转化为皮质醇过程中形成的中间类固醇——17-羟基孕酮的全身给药或肝脏积累，可导致小鼠出现高血糖和胰岛素抵抗。相反，升高的25-羟基胆固醇水平可减轻肝脏脂肪变性。尽管它们在代谢性疾病中具有重要意义，但内源性氧化固醇与肝脏脂质代谢之间的具体联系尚不完全清楚。

本研究利用多种小鼠模型探讨了IL-22/IL22RA1在NAFLD进展中肝细胞的作用。作者发现，在肥胖相关性脂肪肝的小鼠模型、人类样本以及棕榈酸处理的小鼠原代肝细胞（MPHs）中，IL22RA1的表达均降低。肝细胞特异性Il22ra1敲除（HKO）小鼠在高脂饮食（HFD）和高果糖高胆固醇（HFHC）饮食下表现出加重的肝脏脂肪变性。从机制上讲，肝细胞中IL22RA1的缺乏通过3β-羟基-5-胆甾烯酸（3β HCA）介导的脂肪生成加剧了肝脏脂肪变性，这涉及激活转录因子3（ATF3）/氧化固醇7α-羟化酶（CYP7B1）轴。这些发现强调了3β HCA的促脂肪生成作用，并凸显了肝细胞IL22RA1在NAFLD进展中的重要性。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000998

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