BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）的胚系突变是家族性乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的核心风险因素。在人群中，特别是已有肿瘤家族史的高危人群中，BRCA基因检测可以发挥预防性管理作用，有助于降低此类遗传性疾病的死亡率和社会危害。近年来基于二代测序技术的BRCA胚系突变检测方案逐步落地，检测可及性不断增强。同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。同源重组修复缺陷（HRD）通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致，常存在于多种恶性肿瘤中，其中在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤中尤其突出。

针对BRCA/HRR基因检测在乳腺癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.乳腺癌和乳腺良性病变的患者都可以考虑做遗传基因检测吗？2.为什么年轻乳腺癌患者更要重视遗传基因胚系突变检测呢？3.晚期乳腺癌为啥不仅检测BRCA胚系突变，还要检测体系突变？4.除了BRCA1/2，乳腺癌为什么也要关注其他HRR通路基因？5.血浆ctDNA检出BRCA突变，通过突变丰度能否区分来源胚系还是体系？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了潍坊市中医院——黄利敏教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.乳腺癌和乳腺良性病变的患者都可以考虑做遗传基因检测吗？

黄利敏教授：

是的，目前乳腺癌从遗传的角度来说基因检测意义是十分大的。研究表明，有 5%-10% 的乳腺癌患者具有明确的遗传基因，中国乳腺癌患者群体中，大约有 5.3% 会出现BRCA1/2的基因突变。这可不是一个小数字，目前这类突变会让患者卵巢癌、乳腺癌及其他相关肿瘤的发病风险显著升高。不仅如此，携带这种突变的病人在治疗上还有特别之处，可以选用PARP抑制剂，或者说，在这类病人当中选用铂类药物效果可能会更好一些。此外，乳腺癌其实还有其他一些遗传易感基因，如指南当中所说的高外显率易感基因CDH1、PALB2、PTEN以及TP53等等。

最近一项研究四千多名中国乳腺癌或者良性乳腺疾病患者当中，发现在高风险乳腺癌患者当中，胚系突变可以达到 11.9%。这其实并不难理解，毕竟这些患者本身就处于高风险状态。但在那些未经过特意筛选的乳腺癌患者当中，阳性率也大约有 6.5%。再来说说乳腺良性病变。可能很多人都会觉得很奇怪，为什么她们还要做胚系基因检测呢？还是刚才提到的那项研究，良性乳腺病变队列里，像纤维腺瘤、导管内乳头状瘤，基因胚系突变率居然达到了 8.1%。虽然这些患者当下并没有患上乳腺癌，可这些携带的基因突变就像一颗 “定时炸弹”，会增加她们未来患癌的风险。

目前，《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）》指出，对于BRCA突变相关肿瘤遗传高风险人群，我们还是建议进行基因检测的。而对于那些暂时还不能确定是否为高风险的人群，也建议在自愿的原则下完成基因检测。BRCA胚系突变在我国总体人群中的发生率大约是 0.29%-1.10%，通过这些检测，可提前发现潜在风险。

绘真：2.为什么年轻乳腺癌患者更要重视遗传基因胚系突变检测呢？

黄利敏教授：

近些年来，一个值得关注的现象是，乳腺癌的发病率在上升，而且在年轻女性群体中尤为明显，40 岁以下女性患乳腺癌的概率正逐步升高。复旦大学肿瘤医院统计显示，在 2007-2020 年登记的 66201 例乳腺癌患者，其中小于 40 岁的患者占比达到 14.9%，小于 35 岁人群可以占比达到 6.5%。

年轻乳腺癌的患者更容易存在乳腺癌易感基因的胚系致病突变，其中最常见的还是BRCA1/2基因胚系突变。在没有家族史的 40 岁以下患者，易感基因总突变率可以达 13.2%，BRCA1/2基因胚系突变率为 8.7%；在年轻且有家族史的患者当中，BRCA1/2基因胚系突变率高达 28.4%。伴随着医疗技术的进步，乳腺癌患者生存时间越来越长，但是她们患第二种原发癌的风险同时也会增高，尤其那些存在胚系突变的患者。研究发现，携带乳腺癌胚系致病变异的年轻患者，5 年内发展为第二原发乳腺癌的风险是不携带患者的 5 倍多。所以，年轻乳腺癌患者，尤其是有家族史的，应该重视胚系基因突变检测，从而制定个体化的治疗和预防方案。

绘真：3.晚期乳腺癌为啥不仅检测BRCA胚系突变， 还要检测体系突变？

黄利敏教授：

首先，我们要搞清楚BRCA胚系突变和体系突变究竟是怎么回事。BRCA1/2基因的胚系突变，它是来源于生殖细胞，一旦携带这种突变，就会大大增加患乳腺癌、卵巢癌以及其他相关肿瘤的风险，而且还可能遗传给下一代。而BRCA1/2基因的体系突变，是在个体生长发育过程中，体系自己发生的突变。这种突变不会遗传，只会在肿瘤细胞里面，就像是肿瘤细胞自己 “变异” 出来的特征。

目前在乳腺癌治疗领域当中，PARP抑制剂是一类很重要的药物。像奥拉帕利、他拉唑帕利，都已经被美国FDA批准，用来治疗携带BRCA1/BRCA2胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌。而且在NCCN指南得到 1 级推荐。在我们国家内，2024 年 12 月，NMPA也批准了氟唑帕利单药或者联合甲磺酸阿帕替尼，用于新辅助、辅助或转移阶段，接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌成年患者，这给很多晚期乳腺癌患者带来了更多的希望。

不过，虽然PARP抑制剂已被批准用于治疗体系BRCA突变的其他类型肿瘤患者，但在乳腺癌治疗方面，获批适应证仅仅针对存在胚系BRCA突变的这些患者。然而一些研究发现，即便没有胚系突变，仅有BRCA体系突变的乳腺癌患者，也有可能从PARP抑制剂中获益。所以，NCCN指南当中也建议对转移性乳腺癌患者检测BRCA体系突变，以指导奥拉帕利用药，只是和BRCA胚系突变相比，这个建议的证据级别稍微弱了一点，是2B级证据。总的来说，检测BRCA1/2基因的体系突变，对一些晚期乳腺癌患者的精准治疗也是有重要意义，目前相关研究在不断探索中，相信未来会有更多突破。

绘真：4.除了BRCA1/2，乳腺癌为什么也要关注其他HRR通路基因？

黄利敏教授：

癌症有个很明显的特征，那就是基因组不稳定。在我们人体细胞内，有一种叫同源重组修复（HRR）的通路，它就像是一个厉害的维修工，专门负责修复DNA 损伤，这对维持基因组的稳定性特别关键。BRCA1/2基因就是在HRR通路当中的非常重要的成员。不过，HRR通路里还有其他基因，如果它们发生变异，也会让乳腺癌的发病风险升高。比如，PALB2基因，是除了BRCA1/2之外相对常见的基因突变。但即便如此，在没有经过筛选的连续乳腺癌患者里，它的突变率也只有 1.1% 左右。三阴性乳腺癌患者其实更容易携带这个PALB2基因突变，一旦检测出来，往往意味着预后很差，生存期也会比较短。

伴随着我们对HRR通路以及同源重组修复缺陷（HRD）进一步深入了解，PARP 抑制剂的使用范围也在不断扩大。之前有个II期试验叫TBCRC 048这个临床研究，研究结果表明，对于携带胚系PALB2突变或者体系BRCA突变的转移性乳腺癌患者，使用PARP抑制剂治疗是有效的。而且NCCN指南里也有推荐，如果晚期乳腺癌患者检测出PALB2胚系突变，在某些特殊情况下，也可以选择奥拉帕利治疗。HRR通路相关的一系列基因越来越多被纳入了二代测序（NGS）的panel 里。

绘真：5.血浆ctDNA检出BRCA突变，通过突变丰度能否区分来源胚系还是体系？

黄利敏教授：

检测基因体系变异主要有两种方法。一种是通过做手术或者活检取出来的肿瘤组织。另一种就是分析从癌症患者外周血的血浆里提取的循环肿瘤DNA，即ctDNA。ctDNA检测有不少优点，取材相对方便，而且还能持续监测，从而发现指导治疗和耐药相关的体系改变，有时候还能意外发现相关的胚系突变。

说到BRCA基因胚系突变检测，理论上杂合突变丰度是 50%，纯合突变丰度是 100%，可血液里ctDNA的BRCA突变丰度比这低得多。这里的突变丰度是指ctDNA中特定突变在整个cfDNA（循环游离DNA）的比例。虽然从基因突变丰度来看，确实能初步区分胚系突变和体系突变，但没办法准确判断。在实际检测中，会有很多干扰因素。肿瘤细胞释放的ctDNA会和正常细胞的DNA随机混合在一起，这种情况下不排除晚期或广泛转移的肿瘤可能导致很高的ctDNA浓度，另外检测技术也有一定的局限性，导致实际检测结果和理论值存在差距。有研究将BRCA1和BRCA2的胚系突变丰度阈值分别定为 38.4% 和 19.5%，但这只是一种可能，我们还需要对外周血白细胞进行BRCA测序来进一步验证，才能准确判断，否则会影响患者的治疗及家族遗传风险的评估。

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