系统性红斑狼疮（SLE）是一种以心血管疾病（CVD）为主要死亡原因的自身免疫病，其内皮功能障碍与内皮祖细胞（EPCs）数量及功能异常密切相关。咖啡因作为一种广泛摄入的腺苷受体拮抗剂，具有潜在抗炎与心血管保护作用，但其对SLE患者内皮功能的影响尚不明确。本研究旨在评估咖啡因摄入对SLE患者循环EPCs的影响，并通过体外实验探究咖啡因通过调节自噬与凋亡改善内皮功能的分子机制，为SLE心血管风险管理提供新策略。

本研究分为体外与体外实验两部分。体外实验纳入31例无传统心血管风险因素的SLE患者（中位年龄43岁，病程144个月），通过7天饮食问卷评估咖啡因摄入量（中位166 mg/天），并通过流式细胞术检测循环EPCs（CD34+/KDR+细胞比例）。体外实验部分，从6名健康捐赠者（HD）分离EPCs，分别与SLE患者血清（SLEDAI≥4且未摄入咖啡因）及不同浓度咖啡因（0.5 mM、1 mM）共培养7天，评估EPCs集落形成能力、形态学变化。进一步通过流式细胞术检测细胞凋亡（Annexin V/PI标记），Western blot分析自噬标志物（LC3-II、p62）、凋亡标志物（Bcl-2）及A2AR/SIRT3/AMPK通路蛋白表达。统计学采用Mann-Whitney检验与Spearman相关性分析。

​​研究结果​​

1. ​​EPCs与咖啡因摄入相关性​​
SLE患者循环EPCs中位比例为0.03%（IQR 0.04），与每日咖啡因摄入量呈正相关（r=0.4，P=0.03）。神经精神狼疮病史（EPCs 0.01% vs 0.04%，P=0.0003）及糖皮质激素使用（0.03% vs 0.04%，P=0.04）与EPCs减少相关。

2. ​​体外EPCs功能改善​​
SLE血清处理导致HD EPCs集落数显著减少（5±1 vs 15±1，P=0.0003），形态紊乱；加入咖啡因后集落数恢复至15±1（P=0.0003），结构趋于正常，且两浓度咖啡因效果无差异。

3. ​​自噬与凋亡调控​​

· SLE血清降低自噬标志物LC3-II（降幅80%，P=0.001），增加p62（升幅3倍，P<0.0001）；咖啡因恢复LC3-II与p62至基础水平（P=0.01）。溶酶体抑制剂（E64d/pepstatin A）处理后趋势不变。

· SLE血清诱导凋亡（Annexin V+细胞比例升幅2.5倍，P=0.001），降低抗凋亡蛋白Bcl-2（降幅40%，P=0.04）；咖啡因使Annexin V+细胞比例及Bcl-2恢复（P=0.001）。

4. ​​A2AR/SIRT3/AMPK通路激活​​
SLE血清上调A2AR（升幅1.8倍，P=0.02），抑制SIRT3（降幅60%，P=0.001）及AMPK磷酸化（p-AMPK/AMPK降幅50%，P=0.01）。咖啡因（1 mM）显著降低A2AR（降幅35%，P=0.02），提升SIRT3（升幅2倍，P=0.0004）及p-AMPK/AMPK（升幅3倍，P=0.0008）。

KDR+/CD34+细胞与每日咖啡因摄入量的相关性​

本研究首次揭示咖啡因通过抑制A2AR、激活SIRT3/AMPK通路，改善SLE患者内皮祖细胞功能。临床数据显示，每日咖啡因摄入量与循环EPCs水平正相关；体外实验证实咖啡因逆转SLE血清诱导的EPCs凋亡及自噬抑制，恢复其集落形成能力。机制上，咖啡因通过下调A2AR表达，激活SIRT3依赖的AMPK磷酸化，促进自噬并抑制凋亡。研究局限性包括未检测血清咖啡因浓度，未来需扩大样本验证。结果提示的潜在干预靶点，为个体化饮食建议提供依据。

原始出处：

Orefice V, Ceccarelli F, Alessandri C, Conti F. Comment on: Caffeine improves systemic lupus erythematosus endothelial dysfunction by promoting endothelial progenitor cells survival: Reply. Rheumatology (Oxford). 2025 Jan 15:keaf025. doi: 10.1093/rheumatology/keaf025. Epub ahead of print. PMID: 39814061.

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