神经纤维瘤病1型（NF1）是一种遗传性疾病，常导致认知功能障碍，包括注意力缺陷、执行功能受损及学习困难。尽管动物实验表明抗癫痫药物拉莫三嗪（lamotrigine）可能通过调节HCN1通道改善认知功能，但此前针对NF1患者的临床试验均未证实其有效性。本研究旨在通过双盲随机对照试验，评估短期（26周）拉莫三嗪治疗对12-17岁NF1青少年主要认知结局（韦氏儿童智力量表第三版操作智商）及次要神经认知功能（如视觉持续性注意、执行功能）的影响，为临床提供循证依据。

本研究为Ⅱ期双盲平行随机对照试验，纳入荷兰鹿特丹Erasmus医学中心及合作中心的31例NF1青少年（12-17岁11个月），随机分为拉莫三嗪组（16例）与安慰剂组（15例）。干预方案为拉莫三嗪200 mg/日（分早晚两次口服），剂量阶梯式调整（1-8周逐步递增至目标剂量，维持18周后减停）。主要结局为基线至26周的操作智商变化（韦氏量表），次要结局包括视觉空间学习（CANTAB-PAL）、视觉感知（Motor-Free视觉感知测试）、持续性注意（ANT-SADots任务）、精细运动协调（沟槽钉板测试）及家长报告的注意力缺陷多动障碍（AVL问卷）和执行功能（BRIEF量表）。安全性评估涵盖不良事件记录、生命体征及实验室检查。统计分析采用协方差模型（ANCOVA），校正基线差异及多重比较问题，并通过贝叶斯方法补充分析治疗效应概率。

研究结果

​​基线特征​​：两组年龄（14岁5个月±1年2个月 vs 14岁10个月±1年3个月）、性别（女性31% vs 21%）、全量表智商（87.6±18.1 vs 87.1±13.7）及疾病严重程度分布均衡。

​​主要结局​​：拉莫三嗪组操作智商改善-0.23分（95% CI -6.90至6.44，p=0.95），显著劣于安慰剂组的0.0分；亚组分析显示男性患者无获益趋势（aRR=0.86，95% CrI 0.46-1.63）。

​​次要结局​​：

· ​​持续性注意（ANT-SADots）​​：拉莫三嗪组表现优于安慰剂组（-0.81分，95% CI -1.67至0.04，p=0.07），但未达显著性。

· ​​视觉空间学习（CANTAB-PAL）​​：两组差异无统计学意义（0.02分，95% CI -0.44至0.49）。

· ​​执行功能（BRIEF）​​：拉莫三嗪组评分改善0.36分（95% CI -4.76至5.48），无临床意义。

​​安全性​​：两组不良事件发生率相似（拉莫三嗪组81% vs 安慰剂组86%），主要为头痛（83% vs 89%）及胃肠道不适（8% vs 10%）。严重不良事件各1例（拉莫三嗪组共济失调与失语，安慰剂组复杂部分性癫痫）。

​​贝叶斯分析​​：中性先验下，拉莫三嗪改善操作智商的概率为26%，降低死亡风险概率为87%，提示治疗获益可能性极低。

Lamotrigine对神经纤维瘤病1型青少年认知功能的短期疗效研究​​设计及主要研究结果

本研究发现，短期拉莫三嗪治疗未能显著改善NF1青少年的操作智商或主要神经认知功能，仅在持续性注意领域存在轻微改善趋势（未达统计学显著性）。尽管高依从性（95%）和低脱落率（6%）支持数据可靠性，但样本量不足（仅31例）及潜在混杂因素（如合并哌甲酯使用）限制结论外推。研究提示，现有证据不支持拉莫三嗪作为NF1青少年认知障碍的一线治疗，未来需探索更优干预靶点或联合治疗方案。

原始出处：

Ottenhoff MJ, Mous SE, Castricum J, Rietman AB, Oostenbrink R, van der Vaart T, Tulen JHM, Parra A, Ramos FJ, Legius E, Moll HA, Elgersma Y, de Wit MY; ENCORE Expertise Center for NF1. Lamotrigine for cognitive deficits associated with neurofibromatosis type 1: A phase II randomized placebo-controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2025 Apr;67(4):537-549. doi: 10.1111/dmcn.16094. Epub 2024 Sep 28. PMID: 39340758; PMCID: PMC11875526.

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