早发性前列腺癌(在≤55岁的男性中诊断)和晚发性前列腺癌的临床和病理结果不同，这可能归因于与衰老相关的激素水平和免疫活性的变化。探索其中的异质性具有发展特定年龄精确干预的潜力。

2025年4月10日，南京医科大学王美林、Cheng Gong、杜牧龙、东南大学Xu Bin共同通讯在Nature Aging（IF=17）在线发表题为“Single-cell and spatial RNA sequencing identify divergent microenvironments and progression signatures in early- versus late-onset prostate cancer”的研究论文，该研究鉴定了早发性和晚发性前列腺癌的不同微环境和进展特征。

该研究通过对前列腺癌组织的单细胞和空间转录组分析，发现雄激素反应相关转录元程序(AR-MP)可能是肿瘤细胞和微环境年龄相关异质性的基础。在早发前列腺癌中，APOE⁺肿瘤相关巨噬细胞浸润AR-MP激活的肿瘤细胞，潜在地促进肿瘤进展和免疫抑制。相比之下，晚发性前列腺癌中的炎性癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞AR-MP的下调和上皮-间质转化的增加以及预先存在的去势抵抗相关，这也可能与吸烟有关。这项研究为按年龄组定制精确治疗提供了潜在的见解，强调干预措施包括针对年轻患者的AR和肿瘤相关巨噬细胞，但锚定老年患者的上皮-间质转化和炎性癌症相关成纤维细胞。

前列腺癌(PCa)是第二常见的恶性肿瘤，也是全球男性癌症相关死亡的第五大原因。最近，在广泛应用前列腺特异性抗原筛查后，早发性前列腺癌(EOPC，通常定义为年龄≤55岁时诊断的前列腺癌)的发病率呈不成比例的增加，EOPC逐渐成为一个与不良预后相关的重要临床实体。已经发现衰老在癌症中起着重要作用，可能通过影响肿瘤增殖、免疫监测、肿瘤侵袭和其他生物过程，从而保持治疗洞察力。

前列腺癌是一种与年龄密切相关的癌症，对于前列腺癌，EOPC和晚发型前列腺癌(LOPC)的临床和病理结果不同。临床观察表明，在所有高级别前列腺癌患者中，年龄最小的前列腺癌患者遭受全因风险最高和癌症特异性死亡风险最高。在前列腺特异性抗原筛查推出之前和之后进行的分析也报告了与年轻前列腺癌患者相关的较差治疗和存活结果。然而，EOPC和LOPC之间的致癌和进展的生物学过程的差异没有得到足够的重视。

10例前列腺癌患者的细胞景观（图源自Nature Aging）

在病因学上，以前的研究强调了EOPC肿瘤发生中比LOPC2更强的遗传易感性，但很少关注不同发病年龄的差异分子和生物学特征，以及靶向治疗策略。鉴于年轻男性与老年男性的激素水平(尤其是雄激素水平)和免疫活性不同，有理由假设EOPC表现出与LOPC不同的分子特征和微环境特征。一项初步研究检查了不同发病年龄的躯体变化，发现EOPC含有特定丰度的雄激素调节的E-26基因融合(例如，TMPRSS2:ERG)，而LOPC显示非雄激素相关的结构重排。然而，仍然缺乏关于EOPC和LOPC进展过程中肿瘤微环境(TMEs)的进一步研究，这对个体化干预具有重要的临床意义。

在该研究中，研究人员使用scRNA-seq和ST-seq，以及包含超过3000个前列腺癌组织的大量转录组数据集，系统地研究了EOPC和LOPC之间的肿瘤异质性。该研究发现了针对不同发病年龄的前列腺癌患者的个性化治疗策略的有希望的方向。具体来说，EOPC个体可能表现出对ADT的高度敏感性，并可能受益于针对ErbB信号通路、脂肪酸代谢和APOE+ TAMs的干预。相比之下，LOPC患者由于雄激素水平降低，可能本质上表现出去势抵抗模式，从而提示对抑制BMP/BMPRs、CAFs和EMT的干预的潜在反应。这项研究强调了不同发病年龄的TMEs的显著特征，并为EOPC和LOPC的临床精确干预提供了有价值的见解。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00842-0#Sec38

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