了解外部刺激如何促进恶性肿瘤的复杂分子机制有利于癌症的早期预防。食管鳞状细胞癌（ESCC）被认为是一种外部刺激（热食、烟草、化疗化合物）诱导的癌症，其特征是从增生、异型增生、原位癌和浸润性癌逐步进展。然而，在持续的外部刺激下，控制ESCC从正常上皮过渡到肿瘤过程的潜在分子机制仍然难以捉摸。

2025年4月7日，郑州大学基础医学院刘康栋、董子钢、李蓬共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation”的研究论文。研究表明在ESCC进展过程中p38和ERK1/2激活呈正相关。

研究发现ACSL4在T679位点被p38磷酸化增强了其酶活性，导致肉豆蔻酰辅酶A（C14：0CoA）的产生增加。这随后促进了Src肉豆蔻酰化并激活下游ERK信号传导。研究结果部分阐明了ACSL4在介导激活生长级联反应并促进肿瘤发生的应激诱导信号通路中的作用。

暴露于有害的外部刺激通常会导致细胞应激反应。目前，细胞适应应激的机制包括DNA损伤反应（DDR）、未折叠蛋白反应（UPR）、线粒体应激信号传导、氧化应激反应和自噬，以支持细胞功能并维持细胞甚至生物体内平衡。紫外线和电离照射或促炎细胞因子等外部刺激会破坏细胞稳态并激活信号通路。然而，随着时间的推移，外部刺激的持续存在或修复退化会导致疾病的发展。例如，有缺陷的DDR会导致基因不稳定和随后的突变，进而触发肿瘤启动，UPR信号分支的激活对于恢复ER稳态至关重要。有趣的是，还观察到UPR信号转导的激活在多种肿瘤类型中表现出过度活跃。此外，大量研究表明，细胞应激相关通路的激活会诱导生长信号传导。此外，暴露于化学试剂可以通过JNK信号传导诱导干细胞特性，从而促进乳腺癌的生长和转移。然而，外部刺激诱导应激信号通路和激活细胞内增殖通路，随后在分子水平上促进肿瘤发生的确切机制仍不完全清楚。

越来越多的证据表明，外部刺激已被认为是从癌前病变发展为癌症的重要危险因素，尤其是在消化系统肿瘤。食管是连接外部环境和内部身体的管道，因此会暴露于细胞外压力因素，这与患ESCC的风险增加有关。然而，在从癌前病变转化为ESCC进展过程中，外部刺激对增殖或应激和生长途径之间串扰的影响的确切机制仍未完全阐明。

代谢重编程被认为是癌症的标志。异常脂肪酸（FA）代谢已在各种恶性疾病中得到证实，其中FA可以被引导到各种代谢途径中，并作为脂质种类的前体通过磷脂形成细胞膜成分，从而影响膜的可塑性。许多生物活性脂质来源于FA，作为响应外部刺激的第二信使。值得注意的是，游离脂肪酸可以通过酰基辅酶A合酶催化成脂肪酰基辅酶A酯，从而启动代谢过程。在ACSL家族的成员中，ACSL4特异性催化游离的12-22个碳长链脂肪酸。ACSL4位于染色体Xq22.3处，首次报道与X连锁的非特异性智力低下和脂肪酸代谢有关。目前，ACSL4在卵巢癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌中表达升高，并且与不良预后相关。此外，一些证据报道ACSL4可以通过诱导神经胶质瘤细胞中的铁死亡来抑制细胞增殖，或者通过增强线粒体膜磷脂参与化疗耐药。然而，ACSL4通过重编程脂肪酸代谢参与应激诱导生长仍有待阐明。

一些证据表明，p-p38和p-ERK在应激条件下同时上调。之前的研究还表明，阳光紫外线强烈导致磷酸化p38的增加以及c-jun和CREB的激活，这些c-jun和CREB被ERK称为转录因子。然而，其潜在机制尚未明确阐明。在这项工作中，研究者确定了p-p38（T180/Y182）和p-ERK1/2（T202/Y204）在癌症发生和进展中的正相关。重要的是，研究已经鉴定出p38通过在T679位点磷酸化ACSL4激活ERK1/2，导致在ESCC发育过程中产生C14：0CoA作为Src肉豆蔻酰化的底物。研究结果阐明了外部刺激诱导应激途径的机制，激活细胞质中脂质代谢介导的生长途径并促进肿瘤发生。

图1  ACSL4 p38磷酸化模型通过Src/ERK通路促进Src肉豆蔻酰化和ESCC进展（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58342-z

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