第74届美国心脏病学会（ACC）年度科学会议于当地时间3月29日—3月31日在美国芝加哥召开。在3月29日的最新突破性临床试验（LBCT Ⅲ）专场，来自克利夫兰医学中心的Luke J. Laffin教授公布了关于lorundrostat治疗高血压的疗效和安全性试验（ADVANCE-HTN试验），研究结果即将发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。

01 研究背景

醛固酮生成是导致高血压控制不佳和难治性高血压（resistant hypertension）的主要原因。醛固酮合成酶抑制剂（ASI）是一类新型的抗高血压药物，除有效降低血压外，没有与诸如螺内酯之类的盐皮质激素受体拮抗剂相关的许多不良反应。一项剂量探索研究的初步数据表明，lorundrost（一种ASI）可有效地降低血压（BP）。

ADVANCE-HTN试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心2b期研究，旨在评估lorundrostat在使用标准化用药方案但血压仍未控制高血压患者中的疗效和安全性。

02 研究方法

该试验在美国的103家医疗机构进行。受试者平均年龄为60岁，40%为女性，53%为黑人。

纳入条件：服用2~5种降压药；诊室收缩压为140~180 mmHg或舒张压为90~110 mmHg；Na⁺ ≥ 135 mmol/L；K⁺≤ 5.0 mmol/L；eGFR ≥ 45 ml/(min·1.73 m²)。

• 入组时服用2种降压药的受试者改为每日1次标准化降压药方案，如吲达帕胺2.5 mg（或25mg氢氯噻嗪）和奥美沙坦酯40 mg。

• 入组时服用3~5种降压药的受试者在此基础上还要服用每日一次氨氯地平10 mg。

经过3周标准化降压药方案的导入期后，受试者接受24小时动态血压监测，如果血压仍未得到控制（定义为≥130/80 mmHg），则随机分组。受试者以1:1:1的方式随机至接受安慰剂、每日1次50 mg lorundrostat，或在4周时若血压仍未得到控制则有可能将lorundrostat剂量增加至每日100 mg。

主要终点是与安慰剂相比，干预组24小时平均动态收缩压（SBP）的变化。次要终点包括诊室血压的变化、家庭血压的变化，以及达到血压控制的受试者比例。

03 研究结果

最终有285人进行随机分组。安慰剂组、lorundrostat 50 mg组和lorundrostat剂量增加组各有94人纳入最终分析。

主要终点

安慰剂组、lorundrostat 50 mg组和lorundrostat剂量增加组的第12周时24h平均SBP随机分配前均有所降低，分别降低了7.4 mmHg、15.4 mmHg和13.9 mmHg；lorundrostat 50 mg组和lorundrostat剂量增加组的第12周时24hSBP较安慰剂组显著降低（P=0.001；P=0.006）。

次要终点

① 安慰剂组、lorundrostat 50 mg组在第4周时24h平均SBP降低了6.2 mmHg和11.5 mmHg，lorundrostat 50 mg组降幅更显著（P＜0.001）。

② 安慰剂组、lorundrostat 50 mg组在第4周时24h平均SBP＜125 mmHg患者比例分别为18%和41%[比值比(OR)：3.3，P＜0.001]。

③在随机分配前使用2种降压药患者中，lorundrostat干预组（包括50 mg组和剂量增加组）在第4周时24h平均SBP较安慰剂组明显下降（P=0.001）。

Lorundrostat的副作用与其他同类药物相似，包括血钾升高和肾小球滤过率下降。研究表明，lorundrostat总体上耐受性良好。

04 研究结论

Lorundrostat有效地降低了标准治疗但仍未受控制和顽固性高血压患者的24h血压。lorundrostat剂量从50mg增加100 mg的疗效与50 mg相比，优势并不明显，反而产生了更多的不良事件。

专家点评

刘靖 教授

北京大学人民医院

高血压控制率低下及由此导致心血管事件风险增加是全球面临的重大临床挑战。新药的开发为改善血压控制带来了希望，其中醛固酮是近年来降压药物研发关注的一个重要靶点。

醛固酮导致水钠潴留、细胞间质纤维化是血压升高及高血压发生、发展的重要病理生理机制。既往以螺内酯为代表的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）虽可有效拮抗醛固酮受体、抑制醛固酮的上述有害病理生理过程，但在临床应用中，因其对性激素的影响，患者往往难以耐受。

近年来针对醛固酮合成酶抑制剂（ASI）的研发进入快车道，ASI通过高选择性抑制醛固酮合成酶，大幅度降低醛固酮水平，而对皮质醇、性激素无明显影响，显著增加了应用的耐受性。自2022年以来，已经先后有baxdrostat、lorundrostat两款新药进入Ⅱ期临床试验，在难治性高血压、未控制的高血压患者中实现了血压的进一步下降，在该领域展现出良好的治疗前景。

本次ACC会议上最新揭晓的ADVANCE-HTN试验为lorundrostat在未控制高血压患者中开展的一项Ⅱb期临床试验。研究结果显示lorundrostat 50 mg在服用两药及以上的未控制以及难治性高血压受试者中，相对于安慰剂带来额外近8 mmHg的24小时动态收缩压的下降，诊室血压也有大幅度降低。除低血压、低钠血症及高钾血症（>6.0 mmol/L）略有增加外，总体耐受性良好。而100 mg高剂量组则未见血压进一步降低，且不良反应进一步增加。

ADVANCE-HTN试验结果即将发表在《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）上，具有重要临床意义。

首先，该研究虽在美国多个中心开展，但纳入不同种族的受试者，具有一定的人种多样性和代表性，为全球未控制高血压、难治性高血压患者带来了希望。未来需在更广泛人群中验证其有效性及安全性，并在高心血管风险人群中开展随机对照试验，探索其对于心血管结局的作用。

其次，该研究纳入近半数的黑人受试者，有色人种包括亚裔人群普遍存在高盐敏感性，抑制醛固酮的治疗，无论是MRA还是ASI，理论上更有利于控制血压。本研究结果证明lorundrostat在有色人种中良好的降压效果，为亚洲人群改善血压控制带来了新启示，抗醛固酮的治疗有望成为改善亚洲血压控制的重要手段。

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