高血压是引起全球心血管疾病发病和死亡的主要原因。尽管已有多种降压药可供患者使用，但仅有不到50%的患者用药后血压可达标，仍有大量患者血压控制不佳。部分高血压患者在改善生活方式的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药（包括一种噻嗪类利尿剂）至少4周，诊室外和诊室血压仍未达标，或使用≥4种药物才能使血压达标，属于“难治性高血压”。临床上，控制不佳高血压和难治性高血压患者血压达标问题一直是巨大挑战。

难治性高血压形成的原因之一是醛固酮升高，醛固酮会促进水钠潴留、炎症、动脉硬化和氧化应激等。因此，通过抑制醛固酮合酶来减少醛固酮的合成，十几年来都是高血压治疗，尤其是难治性高血压治疗的方向之一。

正在美国芝加哥火热进行的2025年美国心脏病学会年会（2025 ACC）上发布的Advance-HTN试验结果，控制不佳高血压和难治性高血压患者带来了治疗新希望。Advance-HTN 2b期试验研究表明，新型醛固酮合成酶抑制剂（ASIs）——lorundrostat治疗第4周时，患者平均24小时动态收缩压较基线降低11.5 mmHg；治疗第12周时，患者平均24小时动态收缩压可降低13.9~15.4 mmHg，降幅显著优于安慰剂组（7.4 mmHg）。若该结果能在3期研究中得到进一步证实，则醛固酮合成酶抑制剂疗法有望成为控制不佳高血压和难治性高血压临床新治疗选择。

截图来源：ACC

Advance-HTN试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期研究，纳入285例服用了2~5种降压药后血压仍居高不下的高血压患者。研究人员设立了3周的导入期，期间所有患者均接受相同的标准降压治疗[若患者此前服用2种降压药，则接受血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和利尿剂方案；若患者此前服用3~5种降压药，则接受ARB、利尿剂和钙通道阻滞剂方案]，导入期结束后血压仍未得到控制的患者将被随机分配至安慰剂组、50 mg lorundrostat组或50~100 mg lorundrostat组（使用50 mg lorundrostat治疗4周后，血压仍未得到控制可增加用药剂量），用药每日一次。其中50~100 mg lorundrostat组中有20%的患者增加剂量至100 mg，其余患者仍继续保持50 mg用药剂量。治疗第4周和第12周时，所有患者均监测24小时动态血压。

主要研究结果为基线至治疗12周时收缩压变化情况，从研究结果来看，三组患者收缩压均有不同程度的降低，相比于安慰剂组，50 mg lorundrostat组（7.4 mmHg vs. 15.4 mmHg，P=0.001）或50~100 mg lorundrostat组（7.4 mmHg vs. 13.9 mmHg，P=0.006）的降幅均更大。

次要终点方面，相较于安慰剂，使用lorundrostat均展现出更优的疗效：

• 基线至治疗第4周时收缩压变化：安慰剂组和50 mg lorundrostat组分别降低6.2 mmHg和11.5 mmHg；

• Lorundrostat组用药剂量增加至100 mg的患者（19例），基线至治疗第12周收缩压显著降低17.5 mmHg（P＜0.001）；

• 治疗第4周时，安慰剂组和50 mg lorundrostat组收缩压＜125 mmHg的患者比例分别为18%和41%（P＜0.001）；

• 服用2种降压药的患者，治疗第4周时收缩压较基线变化情况：安慰剂组（60例）和lorundrostat组（117例）分别降低5.1 mmHg和11.2 mmHg（P=0.001）;

• 服用3种降压药的患者，治疗第4周时收缩压较基线变化情况：安慰剂组（34例）和lorundrostat组（71例）分别降低7.2 mmHg和11.8 mmHg（P=0.06）;

安全性方面，研究未观察到安慰剂组（0%）、50 mg lorundrostat组（5%）以及50~100 mg lorundrostat组（7%）之间高钾血症的发生率存在显著差异。此外，使用lorundrostat的患者钾、钠和估算肾小球滤过率（eGFR）指标数据改变较小，停药率较低。

本次研究报告者，来自克利夫兰诊所的Luke Laffin教授表示：“24小时动态血压监测能更全面和真实反映诊室血压之外的血压控制情况，包括夜间血压，研究结果表明lorundrostat可使血压降低超过2位数，这是值得临床关注的”。

据公开新闻稿，lorundrostat另一项关键性3期研究Launch-HTN的结果数据将于近期发布，且另外一项正在进行的Transform-HTN开放扩展标签试验也将带来更多lorundrostat疗效和安全性方面的数据结果，让我们共同期待。

参考资料

[1] Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients With Uncontrolled Hypertension - Advance-HTN. Retrieved Mar 29, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2025/03/27/15/49/advance-htn#:~:text=The%20Advance-HTN%20trial%20showed%20that%20lorundrostat%20effectively%20lowered,patients%20with%20uncontrolled%20and%20treatment-resistant%20hypertension%20vs.%20placebo.

[2] Mineralys Therapeutics Announces Late-Breaking Data from Advance-HTN Pivotal Trial of Lorundrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension Presented at the American College of Cardiology's Annual Scientific Session & Expo (ACC.25). Retrieved Mar 29, 2025. From https://www.tmcnet.com/usubmit/2025/03/29/10169202.htm

[3] Lorundrostat Lowers Blood Pressure Compared with Placebo at 12 Weeks. Retrieved Mar 29, 2025. From https://www.alphagalileo.org/en-gb/Item-Display/ItemId/256889?returnurl=https://www.alphagalileo.org/en-gb/Item-Display/ItemId/256889

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