生物植入物在医学领域中发挥着重要作用，但其应用受到异物反应（Foreign-Body Response, FBR）的限制。FBR是一种免疫介导的反应，会导致植入物周围的慢性炎症、异物巨细胞形成以及最终的纤维性包裹，从而影响植入物的功能并可能导致植入失败。去细胞真皮基质（Acellular Dermal Matrix, ADM）是一种常用于乳腺重建手术的生物材料，被认为可以减轻FBR，但其具体机制尚不清楚。本研究通过单细胞RNA测序、蛋白质组学分析和动物模型实验，深入探讨了ADM减轻FBR的分子机制，特别是骨桥蛋白（Osteopontin, SPP1）在其中的关键作用。

荷兰乌得勒支大学Riccardo Levato团队最新研究成果以“Osteopontin attenuates the foreign-body response to silicone implants”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》。这篇文章的核心内容是研究骨桥蛋白（Osteopontin，SPP1）在减轻硅胶植入物引起的异物反应（Foreign-Body Response, FBR）中的作用，以及其在乳腺重建手术中使用的去细胞真皮基质（Acellular Dermal Matrix, ADM）中的潜在机制。研究通过单细胞RNA测序、蛋白质组学分析和动物模型实验，揭示了SPP1在ADM减轻FBR中的关键作用，并提出了通过SPP1调控来减少FBR的新策略。

【主要内容】

图1 ADM改变人类囊膜标本的ECM超微结构并减少纤维性包裹

图中展示了从接受扩张器置换手术的患者中收集的Native囊膜和ADM囊膜的组织学分析结果。研究发现，与Native囊膜相比，ADM囊膜表现出更松散、多孔的纤维化表型，且在囊膜表面的胶原密度显著降低（通过Masson三色染色定量分析）。此外，ADM囊膜的弹性蛋白密度显著增加，这可能有助于减少囊膜收缩。通过对囊膜的超微结构进行分析，发现Native囊膜和ADM囊膜在细胞外基质（ECM）的沉积和超微结构上存在显著差异。这些结果表明，ADM能够改变囊膜的纤维化特征，减少纤维性包裹。

图2 单细胞转录组分析揭示了ADM应用在人类FBR中外周血单核细胞/巨噬细胞的动态变化

图中通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了人类Native囊膜和ADM囊膜中的细胞类型和基因表达差异。研究发现，与Native囊膜相比，ADM囊膜中的单核细胞/巨噬细胞亚群发生了显著变化，特别是SPP1基因在ADM囊膜的单核细胞/巨噬细胞中表达显著上调。此外，通过CellChat分析，发现ADM囊膜中细胞间的信号传导增强，特别是SPP1介导的信号传导。免疫荧光染色进一步证实了ADM囊膜中SPP1的高表达。这些结果表明，ADM通过上调SPP1的表达来改变囊膜的免疫微环境，从而减轻FBR。

图3 CODEX分析显示ADM和Native囊膜在细胞间相互作用上的差异

利用CO-Detection by indEXing（CODEX）技术，对人类Native囊膜和ADM囊膜进行了空间蛋白质组学分析。研究发现，ADM囊膜中的细胞间相互作用与Native囊膜存在显著差异，特别是在单核细胞/巨噬细胞亚群中。ADM囊膜中的Myeloid 1和Myeloid 3细胞与CD4细胞和成纤维细胞的相互作用增强，而Native囊膜中的Myeloid 2细胞与平滑肌细胞的相互作用更强。此外，ADM囊膜中SPP1的蛋白表达水平更高，而COL1的表达水平更低。这些结果进一步证实了ADM通过改变细胞间相互作用和蛋白表达来减轻FBR。

图4 小鼠ADM FBR模型重现了人类ADM囊膜标本中观察到的减少纤维化现象

图中展示了在小鼠模型中，通过在背部植入硅胶并用ADM包裹来模拟人类的FBR。研究发现，与未用ADM包裹的Native囊膜相比，ADM囊膜的厚度和胶原密度显著降低，且在超微结构分析中表现出不同的纤维化特征。此外，通过免疫荧光染色，发现ADM囊膜中α-SMA的表达降低，这进一步证实了ADM减轻FBR的效果。这些结果表明，小鼠模型成功地重现了人类ADM囊膜的纤维化减轻现象。

图5 单细胞转录组分析比较小鼠Native和ADM囊膜，模拟人类FBR中外周血单核细胞的动态变化

图中通过单细胞RNA测序分析了小鼠Native囊膜和ADM囊膜中的细胞类型和基因表达差异。研究发现，与人类囊膜类似，小鼠ADM囊膜中的单核细胞亚群发生了显著变化，特别是Spp1基因在ADM囊膜的单核细胞中表达显著上调。此外，通过CellChat分析，发现ADM囊膜中细胞间的信号传导增强，特别是Spp1介导的信号传导。免疫荧光染色进一步证实了ADM囊膜中Spp1的高表达。这些结果表明，小鼠模型成功地模拟了人类FBR中外周血单核细胞的动态变化，并证实了Spp1在减轻FBR中的关键作用。

图6 骨桥蛋白（SPP1）对于减少由异物反应引起的纤维性包裹是必要且充分

图中通过在Spp1基因敲除（KO）小鼠和野生型小鼠中进行实验，验证了Spp1在减轻FBR中的必要性和充分性。在Spp1 KO小鼠中，ADM对FBR的减轻效果消失，表明Spp1对于ADM减轻FBR是必需的。而在野生型小鼠中，通过水凝胶持续释放重组SPP1可以减轻FBR，即使在没有ADM的情况下也能模拟ADM囊膜的表型。这些结果表明，Spp1的表达对于减轻FBR是必要且充分的，为开发基于SPP1的新型治疗策略提供了理论依据。

【全文总结】

本研究通过单细胞RNA测序和蛋白质组学分析，发现去细胞真皮基质（ADM）通过上调骨桥蛋白（SPP1）的表达来减轻硅胶植入物引起的异物反应（FBR）。研究者从接受乳腺重建手术的患者中收集了与硅胶植入物相关的纤维性包裹组织样本，并通过单细胞RNA测序发现ADM胶囊中的单核细胞/巨噬细胞亚群中SPP1基因表达显著上调。在小鼠模型中，使用Spp1基因敲除（KO）小鼠验证了Spp1在减轻FBR中的必要性，并通过水凝胶持续释放重组SPP1，成功模拟了ADM胶囊的表型。此外，空间蛋白质组学分析揭示了SPP1在细胞间信号传导中的重要作用。这些发现不仅揭示了ADM减轻FBR的分子机制，还为开发新的生物材料和涂层以减轻FBR提供了理论基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01361-4

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