在二线治疗失败后，肝细胞癌仍然是一种威胁生命的恶性肿瘤，治疗选择有限。溶瘤病毒选择性地在癌细胞中复制并溶解癌细胞，释放新抗原并刺激全身抗肿瘤免疫，提供了一种潜在的治疗选择。

2025年3月19日，浙江大学梁廷波团队在Nature在线发表题为“Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究揭示了溶瘤病毒VG161在难治性肝癌中的作用。

在这里，研究人员展示了一项多中心1期临床试验的结果，该试验评估了VG161在晚期肝癌患者中的安全性和有效性，VG161是一种工程化的溶瘤单纯疱疹病毒，表达IL-12、IL-15、IL-15Rα和PD-1–PD-L1阻断融合蛋白。VG161耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性，并且它通过重塑肿瘤免疫微环境和重新敏化先前对全身治疗有抗性的肿瘤而显示出有希望的疗效。值得注意的是，以前对检查点抑制剂治疗敏感的患者用VG161治疗显示出增强的疗效。此外，开发了一种基于差异表达基因的疗效预测模型，该模型成功识别了可能受益于VG161的患者，并预测了延长的总生存期。这些发现将VG161定位为难治性肝细胞癌有前途的三线治疗选择。这为治疗提供了新的途径，并推进了基于溶瘤病毒的免疫疗法领域。

肝细胞癌(HCC)仍然是全球最威胁生命的癌症之一，预后极差，5年生存率约为18%。尽管发病率和死亡率密切相关，但靶向药物和免疫疗法的进步为晚期HCC患者带来了实质性的益处。目前的治疗方法，包括多靶点药物，如索拉非尼、lenvatinib、cabozantinib和regorafenib，已显示出显著的临床益处。然而，HCC的治疗前景主要依赖于靶向治疗和CPI。疾病进展后，患者的治疗选择通常有限，通常涉及相同类别中具有相似作用机制的其他药物。因此，二线以上不推荐标准治疗，强调了对创新疗法的迫切需要。

溶瘤病毒通过靶向癌细胞进行选择性复制和裂解，从而刺激抗癌免疫，提供了一种新的机制。这些病毒不仅破坏癌细胞，还会释放与癌症相关的新抗原，增强全身抗肿瘤免疫力。JX-594(一种表达GM-CSF的溶瘤病毒)的初步试验证明了安全性，但在随后的研究中并未显示出持续的临床益处，这可能是由于GM-CSF在刺激和抑制免疫反应方面的双重作用。

有反应的患者的代表性肿瘤反应数据（图源自Nature ）

在此基础上，研究人员开发了VG161，这是一种溶瘤单纯疱疹病毒(HSV ),经修饰后可表达IL-12，IL-15、IL-15Rα和一种PD-1–PD-L1阻断融合蛋白。初步临床前研究已经证实，IL-12和IL-15协同刺激免疫细胞，而PD-L1阻断剂降低免疫抑制环境，有助于更强的抗肿瘤反应，这由CD8⁺ T细胞和自然杀伤(NK)细胞浸润的增加所证实。最终，这有效地重塑了肿瘤免疫微环境，并诱导了有效的抗肿瘤反应。此外，VG161包括对病毒骨架的修饰，如ICP34.5的缺失，这进一步增强了其对肿瘤细胞的安全性和选择性。

在此，研究人员报告了一项在标准全身治疗难治性晚期原发性肝癌患者中进行的VG161 1期多中心临床试验，详细说明了其安全性、耐受性、药代动力学和药效学，包括其对免疫景观和治疗效果的影响。研究结果表明，VG161在难治性HCC患者中展现出良好的安全性和初步疗效，为三线治疗提供了新选择。其作用机制涉及重塑肿瘤免疫微环境、激活系统性抗肿瘤免疫，并可能逆转既往治疗耐药。亚组分析提示，VG161联合检查点抑制剂或后续系统治疗 （PST） 可进一步延长生存。研究同时证实，常用抗乙肝药物 （如恩替卡韦） 不影响VG161的复制或疗效，这对乙肝高发的HCC患者至关重要。总体而言，VG161为晚期HCC的免疫治疗开辟了新路径，其独特的溶瘤与免疫协同机制有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08717-5#Sec30

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