对于无特定驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1）的非小细胞肺癌（NSCLC），抗程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）单药治疗或联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）是首选治疗方式。但对于PD-L1低表达的患者，尚不明确患者能否从治疗中显著获益。近年来，血管生成抑制剂与免疫治疗的联用显示出的协同抗肿瘤活性备受临床关注，但目前也未明确相比于免疫治疗单药治疗的优势。

依沃西单抗（ivonescimab）是靶向PD-1和VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。该药单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC的适应证已提交补充新药申请（sNDA），并被NMPA纳入优先审评。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表HARMONi-2研究结果，表明对于既往未接受过治疗的晚期PD-L1表达阳性NSCLC患者，使用依沃西单抗中位无进展生存期（PFS）可达到11个月，相比于标准治疗中位PFS近乎翻倍，在PD-L1低表达[肿瘤比例评分（TPS）为1%~49%]患者中也观察到类似获益，且未增加药物不良反应发生率。依沃西单抗有望成为PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者的一线治疗新选择。《柳叶刀》发表的同期社论表示：“依沃西单抗独特的特异性双抗设计，或有助于增强PD-1和VEGF的协同作用，从而潜在增强抗肿瘤疗效”。

该研究通信作者为上海市东方医院/上海市肺科医院周彩存教授。药明康德内容团队特邀周彩存教授解读该研究。

截图来源：The Lancet

专家解读

药明康德内容团队：相比于既往治疗策略，本次采取同时靶向PD-1和VEGF的策略，从疾病机制上靶向双通路有何优势？

周彩存教授：同时靶向PD-1和VEGF的双通路策略具有协同增效的机制优势。一方面，PD-1抑制剂通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，激活抗肿瘤免疫应答；另一方面，VEGF抑制剂可抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境中的血管结构和功能，减少免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、髓系抑制细胞）的浸润，从而增强T细胞的浸润和杀伤活性。此外，VEGF本身具有免疫抑制作用，其阻断可进一步解除肿瘤微环境的免疫抑制状态。依沃西单抗作为双特异性抗体，通过单一分子同时阻断PD-1和VEGF通路，可能更高效地实现两种通路的协同作用，且避免了联合用药的复杂性和潜在毒性叠加风险。临床数据显示，其显著降低疾病进展或死亡风险达49%，且安全性可控，验证了这一策略的可行性。

药明康德内容团队：如何看待在依沃西单抗在PD-L1低表达NSCLC（PD-L1 TPS 为1%~49%）患者中具有PFS获益这一结果？

周彩存教授：PD-L1低表达患者既往被认为对PD-1/PD-L1单药治疗反应有限，临床亟需更优策略。HARMONi-2研究中，依沃西单抗在PD-L1低表达亚组（TPS 1%~49%）的中位PFS达到11.0个月，较标准治疗（帕博利珠单抗）的5.6个月显著延长，且风险降低49%（HR=0.51），这一结果意义重大。这可能源于双靶点协同作用：VEGF抑制改善了肿瘤免疫微环境，增强了PD-1抑制的疗效，尤其在PD-L1表达不高但血管生成活跃的肿瘤中更为突出。此外，依沃西单抗的独特结构可能优化了两种通路的时空协同效应。该结果为PD-L1低表达患者提供了潜在的一线治疗新选择，有望改写临床实践。

药明康德内容团队：针对依沃西单抗的后续临床研究，您团队有哪些研究计划?

周彩存教授：我们将从以下方向推进研究：

1. 总生存期（OS）验证：目前HARMONi-2的OS数据尚未成熟，未来需进一步确认依沃西单抗能否带来OS获益，这是疗效的金标准。

2. 扩大适应证探索：评估依沃西单抗在其他PD-L1表达水平（如TPS<1%）或联合不同化疗方案的疗效，并探索其在辅助/新辅助治疗中的应用。

3. 生物标志物研究：通过多组学分析，识别对依沃西单抗治疗敏感的优势人群（如血管生成相关基因高表达患者），推动精准治疗。

4. 机制深化与联合策略：解析PD-1/VEGF双靶抑制的协同机制，探索与放疗、新型免疫疗法（如T细胞激动剂）的联合潜力。

5. 全球化验证：开展国际多中心临床试验，验证依沃西单抗在不同人群中的普适性，推动其成为全球NSCLC一线治疗的新标准。

未来，我们期待通过多维研究优化治疗策略，为患者提供更高效、安全的个体化方案。

研究简介

HARMONi-2是一项在中国55家医疗机构开展的双盲、随机、3期临床试验，在2022年11月至2023年8月纳入既往未接受过治疗的晚期NSCLC成人患者398例。所有患者均符合以下要求：1）经组织学或细胞学确认的ⅢB/C或Ⅳ期NSCLC；2）不适合根治性手术或根治性化疗；3）无EGFR基因突变或ALK基因易位；4）至少存在一处可测量病灶；5）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分或1分。

所有患者中，230例（58%）患者TPS在1%~49%、181例（45%）为鳞状NSCLC、367例（92%）为Ⅳ期NSCLC。研究人员将入组患者随机分配接受依沃西单抗（20 mg/kg，198例）或标准治疗（帕博利珠单抗，200 mg，200例），均为静脉给药，每3周一次。

截至2024年1月29日，依沃西单抗组和标准治疗组仍有107例（54%）和87例（44%）患者仍在接受治疗、90例（45%）和112例（56%）停止治疗，停止治疗的主要原因是疾病发生进展。

中位随访时间为8.7个月。数据截止时，共发生了184起疾病进展或死亡事件，其中依沃西单抗组和标准治疗组各72起（36%）和112起（56%）。根据独立放射学审查委员会（IRRC）审查评估，依沃西单抗组和标准治疗组的中位PFS分别为11.1个月和5.8个月，依沃西单抗组疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR=0.51，95%CI：0.38~0.69，P＜0.0001）。依沃西单抗组和标准治疗组9个月的PFS率分别预估为56%和40%。经研究者评估的中位PFS与IRRC评估类似。

▲依沃西单抗组（蓝色）和标准治疗组（红色）中位PFS对比（图片来源：参考文献[1]）

在大多数预先设定的亚组中，包括不同PD-L1表达水平、不同组织学分型、以及脑转移和肝转移的患者中，研究人员也观察到了依沃西单抗组PFS获益更显著：

▲不同亚组中，两组中位PFS对比（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）

多项次要终点方面，经IRRC评估，依沃西单抗组客观缓解率（ORR，50% vs. 37%）和疾病控制率（DCR，90% vs. 71%）均高于标准治疗组，比标准治疗组更快达到至缓解时间（TTR，1.5个月 vs. 2.5个月）。持续缓解时间（DoR）和总生存期（OS）数据尚在积累中。此外，不同亚组中，依沃西单抗组ORR仍保持了获益优势：

▲两组次要终点相关指标对比（内容来源：参考文献[1]；图表制作：药明康德内容团队）

安全性方面，依沃西单抗组和标准治疗组分别有177例（90%）和163例（82%）患者发生治疗相关不良事件，分别造成3例（2%）和6例（3%）患者永久停药。依沃西单抗组常见治疗相关不良反应为蛋白尿、天冬氨酸转氨酶升高、高血压。依沃西单抗组和标准治疗组分别有14例（7%）和16例（8%）发生3级以上免疫相关不良事件。两组3级及以上常见不良事件[高血压（5% vs. 1%）、蛋白尿（3% vs. 0%）]以及严重出血发生率（1% vs. 1%）均相似。

同期社论指出，免疫检查点抑制剂已经成为非癌基因驱动的NSCLC治疗的关键，众多免疫检查点抑制剂联合治疗方案也相继在临床应用，因此一线治疗策略可选择较多。本次研究提出了一个关键性问题，靶向PD-L1和VEGF的新型特异性抗体是否比现有的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂更具临床优势？我们是否需要另一种选择？

添加VEGF抑制剂来增强PD-1或PD-L1抑制剂的疗效，这一概念并非首次提出，不过既往在NSCLC患者中应用的结果并不一致，而HARMONi-2是目前所知的首个在晚期NSCLC一线治疗中，相比于免疫检查点抑制剂单用，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂显示PFS显著获益的研究。未来仍需确证性证据来验证依沃西单抗能否带来总生存期获益，但依沃西单抗已展示出令人印象深刻的PFS，以及可管理的安全性特征，其作为NSCLC的治疗新选择具有相当广泛的前景。未来几年，非致癌基因驱动的转移性NSCLC一线治疗策略将迎来更长足的发展。

参考资料

[1] Anwen Xiong, Lei Wang, Jianhua Chen, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Published March 8, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02722-3

[2] Kamya Sankar, Karen L Reckamp. Ivonescimab in advanced NSCLC: is progression-free survival enough, or are overall survival data also needed? Published March 8, 2025. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00369-1

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