HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%-20%。靶向药物已经大幅改善了患者预后，但如能在维持疗效的同时实现治疗“降阶”（降低治疗的强度或时间），则有助于进一步改善患者的治疗耐受性和治疗负担。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）已在多种癌症中显示出预测疗效的潜力。在HER2阳性乳腺癌中，TILs水平较高的患者通常对治疗反应更佳，但此前研究大多关注短期指标如病理完全缓解率、复发风险，缺乏长期生存数据支持。

ShortHER试验探索了不同疗程长短对于HER2阳性早期乳腺癌患者的长期生存影响，且纳入了TILs等预后标志物进行分析。近期，ShortHER试验近10年的随访数据发表于《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology），研究结果揭示了TILs对长期生存的独立影响，对于TILs≥20%的患者，曲妥珠单抗辅助治疗的疗程从1年缩短至9周并未增加死亡风险，这为个体化治疗提供了新依据。

截图来源：JAMA Oncology

这是一项在意大利开展的3期多中心试验，共纳入1253例HER2阳性早期乳腺癌患者，1:1随机分组接受两种不同疗程的辅助治疗方案：

• 长疗程组：1年曲妥珠单抗+标准化疗（4周期蒽环类[多柔比星或表柔比星]联合环磷酰胺，随后4周期紫杉类）

• 短疗程组：9周曲妥珠单抗+减量化疗（3周期紫杉类，随后3周期FEC方案[氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺]）

最终总生存（OS）分析的中位随访时间长达9年。此前已在JCO发表的数据显示，长疗程组和短疗程组的10年无病生存（DFS）率分别为77%和78%（HR 1.06 [90%CI，0.86-1.31]），10年OS率分别为89%和88%（HR 1.15 [90%CI，0.85-1.56]）。尽管在所有患者中的数据不支持短疗程方案非劣效于长疗程方案（研究设定的HR 90%CI上限为1.29），但在中低风险（淋巴结转移状态N0和N1-3）患者中的差异很小，而淋巴结转移状态N4+患者使用1年曲妥珠单抗方案有明显获益。

此次分析则重点针对TILs的影响。所有受试者中，866名（69%）患者具有可评估的TILs数据，临床病例特征与缺乏TILs数据的患者相似，在广泛患者中具有代表性。

分析发现，TILs具有独立预后价值：TILs水平与远端无病生存期（DDFS）和OS独立相关，且具有统计学意义。

在调整了相关因素（年龄、绝经状态、解剖分期、组织学分级和激素受体状态）之后，TILs越高，DDFS和OS就越长：

• TILs每增加5%，患者远端转移或死亡风险降低13%（HR 0.87），总死亡风险降低11%（HR 0.89）。

• TILs≥20%、TILs≥30%、TILs≥50%的患者，10年OS率分别达91.3%、93.3%和98.1%。以TILs 30%为截断值，TILs≥30%的患者死亡风险显著降低62%（HR 0.38 [95%CI，0.16-0.95]，P=0.04）。

TILs水平也影响治疗方案之间的疗效差异，TILs≥20%的患者可考虑短疗程方案。

• 低TILs（<20%）患者：长疗程的疗效显著更优。10年DDFS率在短疗程组为81.0%，在长疗程组为88.7%（HR 1.78 [95%CI，1.17-2.70]）；10年OS率在短疗程组为86.9%，在长疗程组为91.3%（HR 1.36 [95%CI，0.82-2.23]）。

• 高TILs（≥20%）患者：短疗程与长疗程的疗效相当，甚至略优。10年DDFS率在短疗程组为92.2%，在长疗程组为87.1%（HR 0.38 [95%CI，0.12-1.22]）；10年OS率在短疗程为93.1%，在长疗程为89.3%（HR 0.36 [95%CI，0.10-1.36]）。

▲不同TILs水平患者接受不同治疗方案的DDFS和OS结局差异（图片来源：参考资料[1]）

由于在多因素分析中，疾病分期是另一个与预后独立且显著关联的因素，研究团队进一步分析发现，仅在II期患者中，TILs与DDFS和OS之间均具有统计学显著关联：TILs每增加5%，远端转移或死亡风险降低27%（HR 0.73 [95%CI，0.59-0.91]），死亡风险降低31%（HR 0.69 [95%CI，0.51-0.95]）。在I期和III期患者中，虽然呈现出随着TILs增加、生存改善的趋势，但不具有统计学显著差异。

总体而言，此次分析证明了TILs对HER2阳性早期乳腺癌患者的OS具有独立预测作用，在曲妥珠单抗和蒽环类药物辅助治疗中，TILs≥20%的患者（尤其是II期）采用降阶治疗不会面临远处复发或死亡的过高风险。

研究团队指出，未来还需要针对更多治疗方案来验证、确认是否高TILs患者普遍可以安全地接受降阶治疗。但这些发现支持将免疫相关特征整合到HER2阳性早期乳腺癌的预后工具中，在临床病理特征的基础上，更好指导个体化治疗策略。

参考资料

[1] Maria Vittoria Dieci, et al., (2025). Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Survival Outcomes in Early ERBB2-Positive Breast Cancer. JAMA Oncol, doi:10.1001/jamaoncol.2024.6872

[2] Conte P, et al., (2023). Nine-week versus one-year trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: 10-year update of the ShortHER phase III randomized trial. J Clin Oncol, doi:10.1200/JCO.23.00790

Tags： JAMA子刊：疗程从1年缩短至9周，部分乳腺癌患者可简化治疗