糖尿病（DM）乃一种慢性代谢性疾病，其根源在于血糖浓度的异常升高，对21世纪人类的健康构成了严峻挑战。II型糖尿病（T2DM）在糖尿病患者中占比超过九成，其特点在于胰岛素敏感性减弱或胰岛素分泌量减少，进而导致血糖水平上升。据世界卫生组织统计，2018年全球糖尿病患者数量已达到4.15亿，预计到2045年将攀升至7亿。长期的高血糖状态不仅加剧了罹患各类严重并发症的风险，还导致了死亡率的增加。因此，T2DM已成为非传染性疾病领域亟待应对的重要公共卫生挑战。

人参，作为天然产物中分布最广的一种，其应用历史可追溯至古代，主要用于糖尿病、心血管和炎症疾病的治疗。人参皂苷，其关键活性成分，主要涵盖原人参二醇（PPD）和人参三醇（PPT）型皂苷两大类。有研究揭示，PPD型皂苷在T2DM小鼠模型中表现出显著的降血糖效应，人参皂苷Rk1和Rg5即为PPD型皂苷中的两种核心活性物质，但关于人参皂苷Rk1与Rg5联合应用（Rk1+Rg5）在T2DM治疗中的具体作用机制尚未明确。

日前，一篇名为“Identification of Potential Mechanisms of Rk1 Combination with Rg5 in the Treatment of Type II Diabetes Mellitus by Integrating Network Pharmacology and Experimental Validation”的文章探讨了人参Rk1+Rg5对T2DM的潜在治疗机制。

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Rk1+Rg5对db/db小鼠葡萄糖代谢的影响

糖化血红蛋白是衡量血糖控制效果的关键指标。在治疗后的糖化血红蛋白水平对比中（图2），经Rk1+Rg5-L和Rk1+Rg5-H处理的两组，其糖化血红蛋白水平分别显著降低了13.53%和12.99%（p<0.01）。而二甲双胍处理组则降低了0.84%（p<0.05）。结果表明，Rk1+Rg5处理的（T2DM组）db/db小鼠糖化血红蛋白水平改善效果优于二甲双胍组。此外，db/db组的胰岛素水平明显低于（正常组）db/dm组（p<0.05）（图2B）。同时，经Rk1+Rg5治疗后，血清胰岛素水平有所上升（p<0.05）。

口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的结果如图2C、D所示。在给药后，各组血糖水平迅速上升，于30分钟时达到各自峰值，随后逐渐下降，这反映了体内葡萄糖的代谢和吸收过程（图2C）。然而，db/db组对葡萄糖的反应能力明显弱于db/dm组，表明其葡萄糖耐量受到损害。同时，与db/dm组相比，db/db组的AUC值显著升高（p<0.001，图2D）。经Rk1+Rg5-L、Rk1+Rg5-H和二甲双胍处理后，AUC值分别显著降低了13.14%、20.37%和11.91%（图2D）。这些数据进一步证明了Rk1+Rg5和二甲双胍对改善葡萄糖耐量的积极作用。

研究运用胰岛素耐受性试验（ITT）来验证Rk1+Rg5对胰岛素敏感性的影响。ITT结果揭示，db/db小鼠的疗效低于db/dm小鼠。给药Rk1+Rg5后，可观察到胰岛素耐受性的改善，Rk1+Rg5组的胰岛素降糖作用明显强于db/db组。注射胰岛素后，Rk1+Rg5组的30、60、90分钟以及120分钟血糖水平均显著降低（图2E）。与db/db组相比，经过Rk1+Rg5处理后，AUC值显著降低（p< 0.01，图2F）。结果均表明，Rk1+Rg5对于缓解2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗具有积极作用。

此外，研究还采用胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和稳态模型评价指标β（HOMA-β）来评价胰岛素抵抗和β细胞分泌功能。Rk1+Rg5-L和Rk1+Rg5-H分别使db/db小鼠的HOMA-IR指数降低了45.93%和52.85%，而HOMA-β指数则分别增加了51.1%和65.85%（图2G，H，p<0.05）。这些数据进一步表明Rk1+Rg5对改善T2DM小鼠胰岛素抵抗具有积极作用。

图2 Rk1+Rg5对血清水平的影响

Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌葡萄糖转运体的影响

研究还采用HE染色法对各组小鼠的骨骼肌组织形态进行详细的观察与分析，并全面评估了Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌形态的具体影响。如图3A所示，与db/dm组相比，db/db小鼠的肌纤维排列显得杂乱无章，束膜边界模糊不清，肌纤维直径明显偏小，整体呈现出一种紊乱的状态。然而，经Rk1+Rg5治疗后，肌纤维的损伤情况得到了显著改善，肌纤维排列变得整齐有序，束状结构也变得清晰可辨。而肌糖原作为骨骼肌中葡萄糖的主要储存形式（图3B），其含量在db/db组小鼠中相较于db/dm组显著降低（p<0.05），但经过Rk1+Rg5处理后，db/db小鼠的肌糖原含量得到了显著的提升（p<0.01）。

葡萄糖在骨骼肌中的吸收过程主要依赖于GLUT4蛋白的转运作用。免疫印迹分析表明Rk1+Rg5处理能够显著增强GLUT4的表达水平（图3C）。此外，研究采用免疫荧光染色法对db/db小鼠骨骼肌中的GLUT4蛋白表达进行了深入研究。结果表明，相较于db/dm组小鼠，db/db组小鼠的GLUT4表达明显降低。而Rk1+Rg5处理后，db/db小鼠骨骼肌中的GLUT4蛋白表达得到了显著提升，并且在细胞膜上的定位也更为显著（图3D）。

综上所述，Rk1+Rg5可能通过调节db/db小鼠骨骼肌中的葡萄糖转运体来治疗T2DM，为进一步揭示Rk1+Rg5在治疗T2DM中的机制提供了重要线索。

图3 Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌葡萄糖代谢的影响

Rk1+Rg5对T2DM潜在机制的影响

为了深入探究Rk1+Rg5对T2DM的潜在作用机制，研究对由PA（棕榈酸）诱导的L6细胞上进行了详尽的转录组分析。相较于PA组，Rk1+Rg5处理组显著影响了134个基因的表达模式。具体来说，有105个基因的表达水平显著上调，29个基因的表达明显下调。通过差异表达聚类分析热图（图4A），发现Rk1+Rg5处理有效地逆转了PA组与对照组之间的基因表达差异。

为了进一步理解这些差异表达基因背后的生物学过程和分子机制，研究进行了GO和KEGG富集分析。KEGG分析揭示，Rk1+Rg5主要通过调控PI3K-Akt信号通路、FOXO信号通路、MAPK信号通路、AMPK信号通路、胰岛素信号通路以及胰岛素抵抗等关键通路来发挥其作用（图4B）。GO分析则表明，Rk1+Rg5主要参与了蛋白质转运、细胞内蛋白转运和蛋白稳定的生物过程（图4C），并主要发挥分子功能、蛋白质结合、相同蛋白结合、ATP结合、RNA结合和蛋白质结构域特异性结合等分子功能（图4C）。

为了更具体地探讨Rk1+Rg5在T2DM中的作用机制，研究者选取了一系列关键驱动基因（Insr、Irs1、Srebf2、PI3K、Akt、Glut4）进行深入分析（图4D）。这些基因与胰岛素信号通路的免疫应答、葡萄糖转运体和胰岛素抵抗等关键生物学过程密切相关。因此，Rk1+Rg5主要通过调节糖代谢和胰岛素抵抗来减轻T2DM的症状。

图4 Rk1+Rg5对PA诱导的L6细胞转录组改变影响

结论

总之，Rk1+Rg5能够通过调节葡萄糖代谢的方式，有效改善骨骼肌对胰岛素的抵抗性，进而降低空腹血糖和脂质水平。这一发现为深入研究Rk1+Rg5在抗击T2DM方面的作用机制奠定了坚实的理论基础。

参考文献：

Liu Y, Zhang J, An C, Liu C, Zhang Q, Ding H, Ma S, Xue W. Identification of Potential Mechanisms of Rk1 Combination with Rg5 in the Treatment of Type II Diabetes Mellitus by Integrating Network Pharmacology and Experimental Validation. Int J Mol Sci. 2023 Oct 2;24(19):14828. doi: 10.3390/ijms241914828

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