线粒体整合在细胞骨架中，以实现结构完整性和功能调节，然而这些相互作用在细胞命运决定中的病理性利用仍在很大程度上未被探索。

2025年2月21日，武汉大学梁凯威、房萍萍、周海兵共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Mechano-oncogenic cytoskeletal remodeling drives leukemic transformation with mitochondrial vesicle-mediated STING activation”的研究论文，该研究表明机械致癌细胞骨架重塑通过线粒体囊泡介导的刺痛激活驱动白血病转化。

在这里，研究人员通过核心结合因子亚单位β和平滑肌肌球蛋白重链融合(CBFb-SMMHC)确定了白血病转化背后的细胞骨架-线粒体重塑机制。这种嵌合体重建了胞质丝状细胞骨架，诱导NMIIA磷酸化和INF2依赖性丝状肌动蛋白(F-actin)装配，增强细胞硬度和张力，导致钙介导的线粒体收缩，称为线粒体收缩的细胞骨架协同选择(CCMC)。CCMC也可以通过独立于CBFβ-SMMHC的多种途径触发，重建相似的细胞骨架，重现具有一致免疫表型和炎症特征的急性髓细胞性白血病(AML)。值得注意的是，CCMC产生TOM20^-PDH⁺ mtDNA⁺线粒体驱动的囊泡，激活cGAS-STING信号，STING敲除消除CCMC诱导的白血病发生。靶向抑制CCMC或STING可抑制AML增殖，同时保护正常造血。这些发现证实CCMC是一种内在的机械致癌过程，将基因突变与细胞骨架重塑和致癌转化联系起来，突出了其作为治疗靶点的前景。

急性髓系白血病(AML)是成人白血病中最常见和最具侵袭性的一种，由突变的造血干细胞和髓系祖细胞(MPs)引起，通常由染色体易位作为早期遗传事件驱动。尽管治疗取得了进展，但超过70%的AML患者在5年内死于该疾病，主要是由于耐药性和复发。因此，了解白血病发生的分子机制对于确定AML的治疗靶点和开发更有效的治疗方法至关重要。染色体易位是各种癌症的标志，通常导致致癌蛋白嵌合体，将造血干细胞和祖细胞(HSPCs)转化为白血病起始细胞，推动未成熟骨髓细胞的克隆性扩增。这些嵌合体主要与DNA结合转录因子和染色质调节因子相关，并被广泛认为通过破坏转录程序或细胞核内染色质结构来促进白血病转化。转录因子融合CBFβ-平滑肌肌球蛋白重链(SMMHC)，源于inv(16)(p13；q22)是一个典型的例子。

真核细胞在密集的细胞环境中协调大量的生物化学过程，需要精确的时空调节。内质网(ER)和线粒体等细胞器被划分为不同的功能和形态领域，通过紧密的空间接近和胞质溶胶内复杂的分子动力学实现直接相互作用。该组织框架的核心是细胞骨架，这是一个高度结构化的网络，提供机械支持并调节各种生物功能，包括信号转导和细胞器动力学。线粒体。嵌入该网络并被双层膜包围，充当关键的信号枢纽，维持细胞生物能、生物合成和信号。细胞骨架调节线粒体动力学，包括融合和分裂，这对线粒体功能和质量控制至关重要。例如，肌动蛋白聚合控制分裂期间线粒体内外膜(IMM和OMM)的收缩。该收缩过程还与囊泡出芽有关，产生线粒体衍生的囊泡(MDV)，这对线粒体质量控制和先天免疫反应至关重要。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

新出现的证据强调了细胞骨架和线粒体在感知微环境线索和调节机械转导(调节细胞稳态和决定细胞命运)中的关键作用。开创性的研究表明，细胞骨架可以通过肌动蛋白重塑对外部机械刺激做出反应，影响关键过程，如糖酵解和特定细胞命运的维持。此外，线粒体可以感知和响应各种细胞外信号，细胞外基质硬度调节线粒体生物发生、分裂和未折叠蛋白反应。从而影响肿瘤发生和适应性免疫反应。尽管取得了这些进展，但细胞内的内在机械调节—尤其是基因突变导致的病理选择—仍是一个尚未探索的领域。 

在这里，研究人员探讨了AML中细胞骨架-线粒体相互作用的致癌操纵。我们确定了一个重建的胞质细胞骨架网络，包括CBFβ-SMMHC嵌合蛋白、非肌肉肌球蛋白IIA(nmia)和Rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶1 (ROCK1)，它驱动一个称之为线粒体收缩(CCMC)的细胞骨架协同选择过程。该研究表明，CCMC是促进白血病转化的一个重要的机械致癌机制，强调了它作为一个有前途的治疗靶点的潜力。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00013-X

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