12岁的男孩小杰（化名）从出生起，身上就散布着几片浅棕色的斑块，像撒了咖啡粉的牛奶渍。父母一直以为这是普通的“胎记”，从未在意。但随着年龄增长，这些斑块越来越多，甚至蔓延到腋窝和腹股沟，皮肤上还冒出了许多“小疙瘩”，摸起来软软的，像一颗颗小葡萄。更奇怪的是，小杰的脊柱逐渐侧弯，走路时总说腿疼，视力也越来越模糊，上课连黑板都看不清。

父母带他辗转多家医院，最终在皮肤科医生的诊室里找到了答案。医生仔细检查后神情凝重：“这不是胎记，是神经纤维瘤病！这些斑块叫‘咖啡牛奶斑’，皮下的小疙瘩是神经纤维瘤，脊柱侧弯和视力问题可能也是它引起的，”进一步的基因检测显示小杰为I型神经纤维瘤病（NF1）。

分型

神经纤维瘤病（Neurofibromatosis,NF）是一种常染色体显性遗传病，是由于基因缺陷导致神经细胞发育异常的一类多系统损害疾病，以在神经系统生长良性肿瘤为主要表现。根据其分子特征不同，可分为神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）以及神经鞘瘤病(NF3)。

临床表现

NF1型神经纤维瘤病多幼年起病，临床表现多样，以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特征，按照其分布特征，可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤(pNF)。

• 皮肤型神经纤维瘤 (cNF) 最常见，为皮肤表面质软、无蒂或有蒂的肿瘤，活动性好，无压痛，多呈紫色，数量从几个到几千个不等;

• 结节型神经纤维瘤为皮下或体内深部组织的离散型肿块，质硬、有弹性，一般不侵犯周围组织，可能因压迫而出现疼痛或功能缺损;

• pNF沿神经丛生长，并可涉及多个神经束和分支，多为先天性，随年龄增长而逐渐增大，可累及头颈部、眶内、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管内及神经根、周围神经等部位;

后两者存在转化为恶性神经鞘瘤的风险。除神经纤维瘤外，NF1患者往往存在多系统受累，包括并发多种良、恶性肿瘤，骨骼发育异常，心脑血管疾病，认知和心理异常等。

诊断

NF1临床诊断标准主要根据美国卫生研究院 (NIH)于1987年发表的共识，如患者情况符合以下2种或以上临床特征，则可诊断为NF1；

① 6个或以上CALMs，在青春期前直 径＞5 mm或在青春期后直径＞15 mm;

②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF;

③腋窝或腹股沟区雀斑;

④视路胶质瘤 (OPG)；

⑤2个或以上Lisch 结节 (虹膜错构瘤);

⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节;

⑦有一级亲属 (父母、同胞或子女)根据上述标准诊断为NF1。

治疗

NF1治疗方案主要是通过手术切除肿瘤，但其复发率较高，目前许多研究团队根据信号通路靶点探索药物治疗方法。

RAS信号通路中的信号分子是研究的热门靶点。2020年，MEK抑制剂司美替尼成为美国FDA批准的第一个用于治疗无法手术的丛状神经细胞瘤的药物，能够抑制RAS信号传递，从而抑制细胞生长 。

随后，mTOR通路靶点西罗莫司成功用于延缓丛状神经纤维瘤进展并减轻其带来的相关疼痛  。此外，替吡法尼通过抑制RAS蛋白法尼基化阻断RAS信号通路，尽管替吡法尼不能阻止丛状神经纤维瘤的进展，但与安慰剂相比，它可能通过作用于海马神经元相关的情感领域而改善患者生活质量 。

此外，目前许多研究就RTK探索新靶点，例如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼。伊马替尼也被用于治疗丛状神经纤维瘤，与西罗莫司相比，这种药物可以导致肿瘤消退。然而，其可能出现浮肿、皮疹、疼痛、体重增加、转氨酶升高和中性粒细胞减少等不良反应。

参考资料：

1. 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组. "Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)." 罕见病研究 2.2(2023):210-230.

2.郭艺桢，袁芳，陈育才. 1型神经纤维瘤病发病机制的研究进展. 国际儿科学杂志，2024，51(01):23-28.

3.Akshintala S, Baldwin A, Liewehr DJ, et al. Neuro Oncol, 2020, 22(9): 1368-1378.

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