酒精是人类生活中极为普遍的饮品之一，同时也具有高度的成瘾性。频繁饮用酒精，会显著提升成瘾的风险。研究证实，酒精对身体具有不利影响，涉及肝脏、大脑以及消化系统等多个靶器官。由于酒精分子具有亲脂性，它能够加剧血脑屏障（BBB）的通透性变化，导致大量饮酒者面临更高的大脑受损风险，进而增加死亡率。而过度饮酒可能增加神经退行性疾病的风险，对神经干细胞产生不利影响，损害成人的神经发生过程，并对海马功能造成损害。

小胶质细胞，作为大脑中常驻的单核巨噬细胞，对于引导神经免疫反应及维护脑部稳态具有至关重要的作用。酒精本身以及由酒精引发的肠道炎症所导致的细菌内毒素的侵入性，均可能激活小胶质细胞，促使其转变为多种表型，并引发趋化因子、粘附分子以及促炎细胞因子的释放。这些反应进一步可能导致与脑部相关的疾病发生或加重。

杜仲在《本草纲目》及其他中国药典中，被记载用于治疗肝肾不足、骨质疏松、腰部及膝部不适等病症。杜仲多糖（EULP）作为其主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、增强免疫和抗肿瘤的功效，这表明EULP可能在脑损伤的保护方面也具有潜在作用。

日前，一篇名为“Polysaccharides from Eucommia ulmoides Oliv. leaves alleviates alcohol-induced mouse brain injury and BV-2 microglial dysfunction”的文章主要探讨了EULP的保护作用。

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EULP改善急性酒精性小鼠脑损伤的病理特征

结果显示，相较于正常（NC）组，急性饮酒导致大脑重量指数显著上升。与模型（AM）组相比，低剂量（MEL）组的大脑指数显著降低（图2B）。研究通过组织切片直观地观察了急性酒精暴露后小鼠脑组织的损伤程度以及EULP对其损失程度的影响。NC组海马锥体细胞数量众多，连接紧密，浅核染色面积较大（图2A）。与NC组相比，AM组海马中的锥体细胞减少、浓缩、染色加深、排列松散。

与AM组相比，为期14天的三剂EULP预处理对酒精诱导的脑组织损伤表现出不同程度的降低作用。具体而言，MEL组海马锥体细胞的病变在一定程度上减轻，但细胞仍表现出固缩和深度染色。高剂量（MEH）组海马神经细胞明显固缩，神经细胞部分溶解。此外，与AM组相比，高剂量短期EULP处理（SE）组的海马锥体细胞病变减少，细胞固缩和深染色显著改善。

图2 EULP对急性酒精诱导的病理变化和神经递质紊乱的影响

EULP改善急性酒精中毒小鼠的神经递质紊乱

鉴于神经递质在认知与记忆功能中扮演着至关重要的角色，研究对EULP对大脑功能相关神经递质可能产生的影响进行了分析。如图2C-2F所示，酒精导致乙酰胆碱酯酶（AChE）活性显著降低，同时多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）和β-内啡肽（β-EP）活性上升。与AM组相比，EULP的补充在一定程度上恢复了神经递质的水平，而短期EULP处理（SE）组未观察到显著变化。

EULP改善急性酒精中毒小鼠大脑中的神经炎症和氧化障碍

此外，该研究还探讨了EULP对脑内细胞因子及氧化剂表达的作用。与正常组相比，酒精处理后的小鼠脑内TNF-α和IL-6水平显著上升，而IL-10水平及GSH和SOD活性则显著下降。经过14天EULP预处理后，急性酒精小鼠脑中TNF-α和IL-6的浓度明显降低，同时IL-10、GSH和SOD的含量有所增加（图3）。此外，与AM组相比，除SE组外，所有EULP给药组的一氧化氮（NO）含量均显著提高，NO作为一种中性疏水性信号分子，在组织内部发挥其主要功能。

图3 EULP对急性酒精诱导的神经炎症和氧化障碍的影响

EULP减轻EtOH诱导的小胶质细胞BV-2细胞氧化应激

研究还通过测定细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平，评估了EULP在缓解由乙醇（EtOH）诱导的BV-2细胞氧化应激中的作用。相较于对照组，经高浓度乙醇（10 mg/mL）处理3小时后，BV-2细胞中ROS的生成显著增加，同时MDA水平亦显著上升，此结果与先前的研究相吻合（图4）。在乙醇刺激前，通过预先用不同浓度的EULP（5、10和20μg/mL）处理BV-2细胞12小时，观察到EtOH诱导的细胞内ROS和MDA水平显著降低。

图4 EULP对酒精诱导的小胶质细胞BV-2氧化应激的影响

EULP改善EtOH诱导的小胶质细胞BV-2细胞内Ca2+含量的增加

通过流式细胞术分析细胞质中的钙离子浓度，研究发现高剂量酒精（10 mg/mL）会引发细胞内钙离子超载，进而导致细胞凋亡，这一结果与先前的研究结论相吻合。相较于模型组，经不同剂量的EULP预处理后，BV-2细胞内的Ca2+浓度显著提升（图5）。

图5 EULP对小胶质细胞BV-2胞浆Ca2+水平的影响

EULP抑制EtOH诱导的小胶质细胞BV-2吞噬功能下降

图6展示了用于评估BV-2细胞吞噬功能的典型流式细胞术图像。在图中，P3区域代表了10000个BV-2细胞吞噬一个荧光乳胶微球的比例，而P4区域则代表了吞噬两个荧光乳胶微球的比例，以此类推。与先前的研究结果相吻合，相较于对照组，在暴露于高浓度酒精（10mg/mL）3小时后，吞噬五个荧光乳胶微球（P7）的细胞内荧光强度明显减弱。与模型组相比，经过EULP预处理的细胞吞噬五个荧光乳胶微球的细胞内荧光强度显著提升，并且这种提升呈现出浓度依赖性，这表明EULP能够增强BV-2细胞的吞噬能力。

图6 EULP对酒精诱导的小胶质细胞BV-2吞噬功能下降的影响

结论

总之，研究表明EULP预处理在急性酒精诱导的小鼠脑损伤中展现出的神经保护作用，据信是通过缓解神经递质的紊乱、减轻神经炎症以及改善氧化应激来实现的。基于这些研究发现，可以推断EULP是一种具有潜力的治疗急性酒精性脑损伤的候选药物，尽管仍需进一步的临床试验以验证其疗效。

参考文献：

Li Y, Wang L, Wang H, Leng X, Gao J, Huang D. Polysaccharides from Eucommia ulmoides Oliv. leaves alleviates alcohol-induced mouse brain injury and BV-2 microglial dysfunction. Int J Biol Macromol. 2024 Jul;273(Pt 1):132887. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.132887

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