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Cell Prolif:超增强子靶基因 CBP/p300-相互作用转录激活因子与 Glu/Asp-Rich C 末端结构域,2 与转录因子 Forkhead Box J3 协同抑制肺血管重塑
来源 2025-02-13 12:08:45 医疗资讯肺动脉高压(PH)是一种严重的心肺血管疾病,其特征是肺动脉压力持续升高,最终可能导致右心室衰竭,甚至患者死亡。缺氧诱导的肺动脉高压(Hypoxic PH)和肺动脉性高压(PAH)是 PH 的两种亚型。缺氧是多种疾病的重要致病因素,肺部缺氧可引发严重肺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管哮喘、肺纤维化以及缺氧性 PH 等。PH 的主要特征包括进行性肺小动脉压力升高及肺血管重塑(PVR)。尽管 PH 的进展受到多种因素的影响,但由于肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)过度增殖导致平滑肌层增厚,从而引起血管腔狭窄和血压升高,被认为是血管重塑和右心衰竭的主要原因。然而,PH 中 PASMCs 过度增殖的潜在调控机制仍未完全明确。
超级增强子(SEs)是由多个增强子聚集形成的大型调控簇,在基因转录调控中起着重要作用,其特点是具有显著的 H3K27ac 修饰。在肺癌中,SEs 可通过 BRD4 这一桥梁蛋白,与 NRF2 等一系列转录因子或转录激活因子协同作用,启动基因转录并影响细胞功能。作为顺式调控元件,SEs 可与转录因子及辅因子协作,促进靶基因的转录过程。近年来,SEs 在某些疾病中的作用逐渐被揭示,但其在 PH 相关基因转录调控及对 PASMCs 功能的影响研究仍较为缓慢。此外,关于 SEs 对小肺血管中 PASMCs 增殖的影响研究较少。SEs 可位于基因启动子的上游、下游或内部,其远端调控能力远强于一般增强子,甚至可通过形成染色质环并结合 RNA 聚合酶 II(RNA Pol II)来增强启动子的转录活性。由于该领域的研究仍然有限,SEs 介导的靶基因调控与 PVR 之间的关系尚不明确。
CBP/p300 互作转录激活因子 C 端富含谷氨酸/天冬氨酸(Glu/Asp)区域 2(CITED2)是一种广泛表达的转录激活因子,可参与多个基因的转录和翻译过程,甚至可能作为转录延长因子,延长 mRNA 的转录过程。大量研究表明,CITED2 在骨髓瘤和肝癌细胞周期调控中发挥重要作用。在许多肿瘤细胞中,CITED2 主要表现为促癌基因的作用,但也有多项实验表明 CITED2 在细胞增殖过程中具有抑制作用。这些研究提示,CITED2 的作用可能具有条件特异性,这种现象可能取决于细胞或组织类型。在本研究中,我们通过染色质免疫共沉淀(ChIP)-PCR 实验筛选出 SEs 靶向调控的基因 CITED2,提示其可能在 PASMCs 增殖及 PH 进展中发挥重要作用。
在本研究中,我们检测到 CITED2 及转录因子叉头框 J3(Forkhead Box J3, FOXJ3)在缺氧及 SU5416/缺氧(Su/Hx)诱导的 PH 模型,以及特发性肺动脉高压(iPAH)患者的 PASMCs 中表达下调。在非小细胞肺癌中,miRNA 可通过与 FOXJ3 3′UTR 结合抑制其表达,从而影响 FOXJ3 的抗增殖作用。我们还通过生物信息学预测方法确定,FOXJ3 可结合 CITED2 的 SEs 区域及启动子区域。研究结果提示,缺氧及其他 PH 相关病理因素可能通过 FOXJ3 作用于 CITED2 的 SEs,影响 CITED2 mRNA 的转录,从而降低 CITED2 的表达。
参考文献:
Li S, Zhang J, Wang X, Wang X, Song Y, Song X, Wang X, Cao W, Zhao C, Qi J, Zheng X, Xing Y. Super-Enhancer Target Gene CBP/p300-Interacting Transactivator With Glu/Asp-Rich C-Terminal Domain, 2 Cooperates With Transcription Factor Forkhead Box J3 to Inhibit Pulmonary Vascular Remodeling. Cell Prolif. 2025 Feb 5:e13817. doi: 10.1111/cpr.13817. Epub ahead of print. PMID: 39907030.
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