近年来，随着心衰药物及非药物研究的迅速推进，临床上对于心力衰竭（以下简称心衰）患者管理方案不断完善。同时，新药物研发和问世，也为心衰患者带来新希望。中国医学论坛报社特别邀请广东省人民医院黎励文教授团队回顾2024年心力衰竭药物治疗领域的研究进展，旨在让广大同行学习

一、指南指导的药物治疗（GDMT）四联方案夯实射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）一线治疗地位，多靶点联合治疗趋势明朗

1.“四联治疗方案”指南的一线地位明确，每种药物适应证明确[纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ级]，尤其对NYHA心功能Ⅳ级患者

DAPAHF研究和EMPEROR-Reduced研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂比较，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗可以使HFrEF患者全因死亡风险显著降低13%，心血管死亡风险降低14%，心血管死亡或首次心衰住院风险降低26%，心血管死亡或反复心衰住院风险降低25%，还可以延缓估算肾小球滤过率（eGFR）的下降趋势，显著改善肾脏复合终点，故SGLT2i继血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）后正式成为HFrEF的一线推荐治疗药物。HFrEF治疗策略也从“金三角”过渡到尽早、小剂量、同时启动“新四联”药物的模式（Ⅰ类推荐，B级证据）。

2.sGC刺激剂启动五边形概念，多靶点联合治疗趋势明朗

VICTORIA研究显示，在应用GDMT后仍然有症状、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、LVEF＜45%、近期存在心衰加重表现的患者中，与安慰剂比较，应用口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱（起始剂量2.5 mg，1次/d；靶剂量10 mg，1次/d）治疗，可以使首次因心衰住院或心血管死亡的主要复合终点风险降低10%，总的心衰住院风险降低10%，也可以显著降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平。因此，sGC作为Ⅱa类B级推荐用于有症状、NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、近期发生过心衰加重事件、LVEF＜45%的心衰患者。由于心衰治疗药物作用机制、靶点的异质性，无法相互替代，故多靶点联合治疗趋势明朗。

3.路漫漫，新靶点治疗仍在寻找突破

干细胞移植方面，DREAM-HF研究是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、假对照临床试验，试验对象为NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级的HFrEF患者，探索间充质前体细胞（MPC）对HFrEF患者的复发性、非致命性失代偿心衰事件或致死性室性心律失常的影响，以及MPC对预设临床事件、左心室收缩功能和容积的影响。该研究以阴性结果而告终。CHART-1研究早期结果显示，在接受≤19次干细胞注射的左室舒张末期容积为200~370 ml的心衰患者中，死亡或心血管住院的风险降低。2024年发表在《干细胞转化医学》（Stem Cells Transl Med）杂志的CHART-1随访研究结果证实，细胞疗法可改善心衰患者的生活质量。

二、HFpEF及合并症治疗研究掀起新浪潮

1.SGLT2i独占证据优势鳌头，开启HFpEF治疗新篇章

此前，DELIVER研究结果证实，SGLT2i使射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）或射血分数保留的心衰（HFpEF）患者心血管死亡、心衰住院或紧急就诊的相对风险降低达18%。2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会中公布了一项DELIVER研究和EMPEROR-Preserved研究的荟萃分析结果，SGLT2i使左心室射血分数（LVEF）＞40%的心衰患者心血管死亡或首次心衰住院的相对风险降低20%。由此开启了具有循证医学证据治疗HFpEF药物的新篇章，推荐SGLT2i用于全射血分数的心衰患者（I，A）。

2.跨界新星治疗肥胖为HFpEF添新证据

体质指数（BMI）与心衰发生相关，弗莱明汉（Framingham）心脏研究的科研人员发现，与正常体质指数研究对象（18.5≤BMI＜25 kg/m²）相比，超重（25≤BMI＜30 kg/m²）和肥胖（BMI≥30.0 kg/m²）男性发生心衰的风险比（HR）分别为1.20和1.90，女性分别为1.50和2.12。BMI每增加1个标准差，HFpEF发病风险增加38%。

《国家心力衰竭指南2023》中，关于心衰A期患者一级预防推荐：对于超重或肥胖患者，推荐在限制热量摄入、增加体力活动等综合管理措施基础上应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1RA，如利拉鲁肽或司美格鲁肽）减轻并维持体重（I，A）；对于合并肥胖（BMI≥30 kg/m²），有症状（NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级）的HFpEF患者，可以考虑应用司美格鲁肽治疗，减轻体重，改善症状，提高活动耐量（Ⅱb，B）。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》中无针对肥胖药物与心衰药物干预的推荐。最新一系列研究为药物干预肥胖治疗HFpEF增加新证据。

2023和2024年度公布的STEP-HFpEF研究（包括STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究）中，每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg，可以改善伴或不伴2型糖尿病肥胖的HFpEF患者的心衰症状和运动能力，并降低体重；但因为心衰恶化事件发生率低，尽管较对照组减少，尚无法得出是否可以减少心衰恶化或再入院率的结论。2024年，《柳叶刀》（Lancet）杂志发表了一篇荟萃分析，将SELECT研究[评估超重或肥胖（BMI≥27 kg/m²）、无糖尿病史的患者（12.9%合并HFpEF病史）皮下注射司美格鲁肽2.4 mg/周对主要不良心血管事件（MACE）的影响]、FLOW研究[评估皮下注射司美格鲁肽1.0 mg/周对慢性肾脏病和2型糖尿病（大多数超重或肥胖）患者（9.2%合并HFpEF病史）主要肾脏预后的影响]、STEP-HFpEF研究和STEP-HFpEF DM研究，即4项随机、安慰剂对照试验的参与者中，具有HFpEF病史的3743例（16.8%）患者[司美格鲁肽组（1914例）,安慰剂组（1829例）]结局进行统一分析。结果显示，司美格鲁肽降低了HFpEF病史患者的心血管死亡或心衰事件联合终点的风险达31%[司美格鲁肽组有103例（5.4%）发生终点事件，而安慰剂组有138例（7.5%），HR=0.69，95%CI：0.53~0.89；P=0.0045）]，同时降低了心衰事件恶化的风险[54（2.8%）对86（4.7%），HR=0.59，95%CI：0.41~0.82；P=0.0019]。

关于GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽受体（GIPR）双重激动剂tirzepatide的SUMMIT研究是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在观察tirzepatide对于肥胖心衰患者的心血管结局影响。研究纳入9个国家及地区的713例心力衰竭患者，LVEF≥50%，BMI≥30 kg/m²。中位随访时间为104周，tirzepatide组心血管死亡或心衰事件恶化的发生率为9.9%，显著低于安慰剂组的15.3%（HR=0.62，95%CI：0.41~0.95，P=0.026）。Tirzepatide组心衰事件恶化的发生率为8.0%，低于安慰剂组的14.2%（HR=0.54，95%CI：0.34~0.85）。研究观察52周时，在堪萨斯城心肌病调查问卷临床总结评分（KCCQ-CSS评分）中，tirzepatide组改善19.5±1.2分，显著优于安慰剂组的12.7±1.3分（组间差异为6.9，95%CI：3.3~10.6，P＜0.001）。因不良事件（主要为胃肠道反应）停药患者中，tirzepatide组为6.3%，安慰剂组为1.4%。tirzepatide治疗可降低HFpEF伴肥胖患者心血管死亡或心衰事件恶化的风险，再次为药物可以改变HFpEF合并肥胖患者的疾病临床轨迹提供证据。SUMMIT研究结果于2024年在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表。

3.另辟“心”径，老机制新药物——非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮再添HFpEF新证据

甾体MRA可以降低HFrEF患者的发病率和死亡率，但TOPCAT研究未证实螺内酯对HFpEF获益，虽然事后分析表明其对某些患者有潜在益处。非甾体MRA非奈利酮与盐皮质激素受体结合的亲和力高，选择性强，可以有效地阻断盐皮质激素的作用，减少心肌纤维化和炎症，改善心脏代谢。

FINEARTS-HFⅢ期研究是一项国际多中心、双盲、随机对照试验，纳入年龄≥40岁、LVEF≥40%、症状性心衰、NYHA心功能Ⅱ~Ⅴ级、近期住院、利钠肽水平升高、结构性心脏病、随机分组前30天内使用利尿剂的患者。将符合条件的患者1:1随机分配至非奈利酮组或安慰剂组。主要终点为心血管死亡和总体心力衰竭事件（住院或急诊）的复合结局。次要终点为总体心力衰竭事件、NYHA心功能分级（第12个月）、堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分（KCCQ-TSS，6、9和12个月）、复合肾脏结局和全因死亡率。

研究结果共纳入37个国家650余个地区6001例患者，平均年龄为72岁，46%为女性，平均LVEF为53%，69%的患者为NYHA心功能Ⅱ级，20%的患者在心衰恶化期间或7天内入组。中位随访时间为32个月，非奈利酮显著降低了主要终点事件[非奈利酮组1083例，安慰剂组1283例,相对危险度（RR）=0.84，95%CI：0.74～0.95；P=0.007]。与安慰剂组相比，非奈利酮组的总体心衰恶化事件显著减少(非奈利酮组842例，安慰剂组1024例，RR=0.82；，95%CI：0.71～0.94；P=0.006）。主要结果在所有预先指定的亚组均一致，包括基线时LVEF（＜60%或≥60%）和是否使用SGLT2i的亚组。

非奈利酮组和安慰剂组的全因死亡率（16.4%对17.4%，HR：0.93，95%CI：0.83～1.06）和复合肾脏结局发生率（2.5%对1.8%，HR：1.33，95%CI：0.94～1.89）无差异。两组之间的严重不良事件发生率相似（非奈利酮组38.7%，安慰剂组40.5%）。非奈利酮增加了高钾血症风险（9.7%对4.2%），但降低了低钾血症的风险（4.4%对9.7%）。

为了进一步验证非甾体MRA在HFpEF治疗中有明确心血管获益的证据，目前已经启动3项新的临床研究：① REDEFINE-HF研究旨在评估非奈利酮治疗因急性失代偿性心衰发作而住院且LVEF≥40%的疗效和安全性；② CONFIRMATION-HF研究旨在评估非奈利酮联合SGLT2i治疗因心力衰竭住院的疗效和安全性；③ FINALITY-HF研究旨在评估非奈利酮治疗对螺内酯、依普利酮等甾体类MRA不耐受或不适用的LVEF＜40%的疗效和安全性，期待新研究的结果。

总结

近年来，针对于HFrEF不同病理生理机制靶点的新药物（ARNI、SGLT2i、sGC刺激剂等），通过RCT研究证实对HFrEF患者取得了明确获益。按照GDMT规范药物治疗方案，改善心衰患者生活质量和预后，是各级医院在临床实践中管理心衰患者的重要目标。SGLT2i推荐用于全射血分数心衰，非甾体MRA对于HFmrEF、HFpEF治疗，以及GLP-1RA应用于有无T2DM、肥胖的HFpEF患者，取得了阳性结果，为今后治疗此类患者，带来新曙光。但干细胞治疗仍然面临漫长从实验室到临床应用的过程。

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